Tafinlar

2024 Kirjoittaja: Rachel Wainwright | [email protected]. Viimeksi muokattu: 2023-12-15 07:39

Tafinlar: käyttöohjeet ja arvostelut

1. Vapauta muoto ja koostumus
2. Farmakologiset ominaisuudet
3. Käyttöaiheet
4. Vasta-aiheet
5. Levitysmenetelmä ja annostus
6. Haittavaikutukset
7. Yliannostus
8. Erityiset ohjeet
9. Käyttö raskauden ja imetyksen aikana
10. Käytä lapsuudessa
11. Jos munuaisten toiminta on heikentynyt
12. Maksan toiminnan rikkomuksista
13. Käyttö vanhuksilla
14. Huumeiden vuorovaikutus
15. Analogit
16. Varastointiehdot
17. Apteekeista luovuttamisen ehdot
18. Arvostelut
19. Hinta apteekeissa

Latinankielinen nimi: Tafinlar

ATX-koodi: L01XE23

Vaikuttava aine: dabrafenibi (dabrafenibi)

Tuottaja: Glaxo Operations UK Limited (Iso-Britannia); Glaxo Wellcome S. A. (Glaxo Wellcome SA) (Espanja); OOO Skopinsky Pharmaceutical Plant (OOO SKOPINFARM) (Venäjä); GlaxoSmithKline Inc (Kanada); GlaxoSmithKline Trading, CJSC (Venäjä)

Kuvaus ja valokuvapäivitys: 7.9.2019

Tafinlar on antineoplastinen lääke, proteiinikinaasin estäjä.

Vapauta muoto ja koostumus

Tafinlaria valmistetaan kapseleina: kova, läpinäkymätön, kapselien sisällä on jauhetta melkein valkoisesta valkoiseen:

annos 50 mg: koko nro 2, tummanpunainen, kannessa oleva GS TEW -teksti mustalla musteella, 50 mg kehossa;
annos 75 mg: koko nro 1, tummanpunainen väri, merkintä GS LHF levitetään kannen kannelle, vartalolle - 75 mg.

Pakkaus: 28 kpl. tai 120 kpl. polyeteenipulloissa, pahvilaatikossa 1 pullo ja Tafinlarin käyttöohjeet.

1 kapseli sisältää:

vaikuttava aine: mikronisoitu dabrafenibimesylaatti - 59,25 mg tai 88,88 mg, mikä vastaa 50 mg: n tai 75 mg: n dabrafenibipitoisuutta;
apukomponentit: mikrokiteinen selluloosa, magnesiumstearaatti, kolloidinen piidioksidi;
kapselikuoren koko # 1: Läpinäkymätön vaaleanpunainen, hypromelloosi, titaanidioksidi, punainen rautaoksidi;
kapselikuoren koko # 2: Ruotsin oranssi, hypromelloosi, titaanidioksidi, punainen rautaoksidi;
S-1-17822 tai S-1-17823 muste: sellakka, propyleeniglykoli, butanoli, isopropanoli, rautaväriaine mustaoksidi, vesipitoinen ammoniakki.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Tafinlar on antineoplastinen lääke. Sen vaikuttava aine, dabrafenibi, on voimakas selektiivinen RAF-kinaasien estäjä, joka kilpailee ATP: n (adenosiinitrifosforihappo) kanssa.

Dabrafenibin farmakodynamiikka monoterapiana

Kun monoterapian Tafinlar, inhiboiva pitoisuus IC ₅₀ (konsentraatio puoli-maksimaalisesta inhibitiosta) on dabrafenib varten isoentsyymien on: BRAF ^V600E - 0,65 nmol / l; BRAF ^V600K - 0,5 nmol / l; BRAF ^V600D - 1,84 nmol / L.

Proteiinia koodaavan BRAF-geenin onkogeeniset mutaatiot aiheuttavat RAS / RAF / MEK / ERK-reitin konstitutiivisen aktivaation ja kasvainsolujen kasvun stimuloinnin. BRAF-geenissä havaitaan suuri mutaatioiden esiintyvyys melanoomassa (noin 50% tapauksista) ja muissa spesifisissä kasvaimissa. Useimmiten syöpäpotilailla on mutaatio BRAF ^V600E- ja BRAF ^{V600K -geeneissä}, mikä on 95% BRAF-geenimutaatioista. Mutaatiot BRAF ^V600D, BRAF ^V600G ja BRAF ^V600R ovat harvinaisia. Dabrafenibin estävä vaikutus osoitetaan villityypin CRAF- ja BRAF-isoentsyymejä, sen IC _{50: ta vastaan.}on 5 nmol / l ja 3,2 nmol / l, vastaavasti. Tafinlar estää BRAF ^V600 -geenimutaation kantavien ei-pienisoluisten keuhkosyöpäsolujen kasvua in vitro ja in vivo melanooman ksenograftimalleissa.

Dabrafenibin farmakodynamiikka yhdessä trametinibin kanssa

Trametinibi on erittäin selektiivinen, palautuva allosteerinen estäjä mitogeeniaktivoitujen kinaasien 1 ja 2 (MEK1 ja MEK2) aktivoitumisessa, joita säätelee solunulkoinen signalointi. MEK-proteiinit ovat solunulkoisen signalointikinaasin (ERK) signalointireitin komponentteja.

Tafinlarin käyttö yhdessä trametinibin kanssa aiheuttaa samanaikaisesti BRAF: n ja MEK: n, tämän signalointireitin kahden kinaasin, eston. Tämä mahdollistaa moninkertaisen proliferatiivisen signaalinsiirron estämisen ja lääkkeiden additiivisen synergistisen vaikutuksen melanoomasolulinjoissa sekä ei-pienisoluisen keuhkosyövän, jolla on BRAF-mutaatio. Lisäksi resistenssin muodostuminen BRAF ^V600 -geenimutaatiota kantavissa melanoomaksenografteissa hidastuu yhdessä trametinibihoidon kanssa.

In vitro ja eläinkokeet ovat osoittaneet, että dabrafenibi estää fosforyloidun ERK-kinaasin (taustalla oleva farmakodynaaminen markkeri) melanoomasoluissa, joissa on BRAF ^V600 -mutaatio. Melanoomaa sairastavilla potilailla BRAF ^V600 -mutaatio, dabrafenibi estää fosforyloidun ERK-kinaasin aktiivisuuden suhteessa alkuarvoon.

QT-ajan pidentyminen

Erikoistutkimuksia on suoritettu dabrafenibin toistuvan annon mahdollisen vaikutuksen arvioimiseksi QT-ajan pidentymiseen. 32 potilasta, joilla oli kasvaimia ja joilla oli BRAF ^V600 -geenimutaatio, otti dabrafenibia 300 mg: n annoksella (ylitti terapeuttisen annoksen) kahdesti päivässä. Samaan aikaan dabrafenibilla tai sen metaboliiteilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta QTc-ajan pidentämiseen - QT-aika korjattiin suhteessa sykkeeseen (HR).

3%: lla dabrafenibia saaneista potilaista havaittiin enintään 60 ms: n QTc-ajan pidentyminen, mukaan lukien yksi episodi, jossa potilasryhmän kokonaisindikaatio kasvoi yli 500 ms.

MEK115306: n vaiheen III tutkimuksen aikana potilailla, jotka käyttivät trametinibia yhdessä dabrafenibihoidon kanssa, ei yhtään tapausta QT-ajan pidentymistä, korjattuna QTc (B): llä (Bazettin kaava), yli 500 ms tallennettiin. QTc: n (B) pidentymistä yli 60 ms lähtötasosta havaittiin alle prosentissa tapauksista (3 potilaalla 209: stä).

Tutkimalla trametinibin ja dabrafenibin yhdistelmän vaikutusta vaiheen III MEK116513 -potilaisiin, neljällä heistä (1%) QTc-ajan pidentyminen (B) oli asteen 3 - yli 500 ms, 2: lla (0,5%) QTc-ajan pidentyminen (B) Aste 3 - yli 500 ms, mikä oli myös yli 60 ms: n venymä alkuperäisestä indikaattorista.

Farmakokinetiikka

Suun kautta annettuna dabrafenibi imeytyy aktiivisesti. Sen maksimipitoisuus (_Cmax) plasmassa saavutetaan keskimäärin 2 tunnin kuluttua. Absoluuttinen hyötyosuus voi olla keskimäärin 95%. Säännöllisen käytön 2 kertaa päivässä taustalla dabrafenibin AUC-arvon (farmakokineettisen käyrän alla oleva alue "pitoisuus - aika") ja vähemmässä määrin _{Cmax-arvon lisääntyminen} riippuu otetusta annoksesta. Uskotaan, että jonkin verran altistumisen vähenemistä toistuvassa käytössä voi johtua sen oman aineenvaihdunnan indusoitumisesta. Keskimääräinen AUC-kumulaatiosuhde 18 päivän hoidon jälkeen oli 0,73. Kun Tafinlar annettiin 150 mg: n annoksena 2 kertaa päivässä, geometrinen keskiarvo C _max oli 1478 ng / ml, AUC _{0 - τ}- 4341 ng × tunti / ml, aineen pitoisuus ennen annosta (Cτ) - 26 ng / ml. Ruuan nauttimisen yhteydessä sen biologinen hyötyosuus vähenee, imeytyminen hidastuu, pienenee 51% C _max ja 31% AUC (verrattuna paastoon).

Plasman proteiineihin sitoutuminen on 99,7%, näennäinen jakautumistilavuus (V _d) on 70,3 litraa.

In vitro dabrafenibi on ihmisen P-glykoproteiinin (P-gp) ja rintasyövän vastustuskykyisen proteiinin (BCRP1) substraatti. Suun kautta annettuna nämä vektorit vaikuttavat hieman dabrafenibin hyötyosuuteen ja eliminaatioon, joten lääkkeiden yhteisvaikutusten riski on minimaalinen.

Dabrafenibi metaboloituu useissa vaiheissa. Ensimmäisessä vaiheessa muodostuu hydroksydabrafenibi, johon osallistuvat CYP2C8- ja CYP3A4-isoentsyymit, joka hapetetaan karboksydabrafenibiksi CYP3A4-isoentsyymin avulla. Karboksydabrafenibi muuttuu ei-entsymaattisen dekarboksylaation seurauksena biotransformoituna desmetyylidabrafenibiksi, jonka hapettaa CYP3A4-isoentsyymi. Karboksydabrafenibi erittyy sappeen ja virtsaan. Desmetyylidabrafenibin muodostumista ja imeytymistä voi esiintyä myös suolistossa.

Hydroksydabrafenibin terminaalinen puoliintumisaika (T _1/2) on 10 tuntia, karboksydabrafenibi ja desmetyylidabrafenibi ovat 21 - 22 tuntia. Dabrafenibin kliinisen tehon toteuttamisessa hydroksydabrafenibin ja desmetyylidabrafenibin aktiivisuudella on tärkeä rooli, karboksydabrafenibin rooli on merkityksetön.

Terminaalivaiheen pidentymisen yhteydessä dabrafenibin lopullinen T _1/2 on 8 tuntia, sen puhdistuma kertakäyttöisen käytön jälkeen on 17 l / h, 14 päivän käytön jälkeen 2 kertaa päivässä - 34,4 l / h. Dabrafenibi erittyy pääasiassa suoliston läpi (71% otetusta annoksesta), munuaisten kautta - 23%.

Natrafenibin oraalisen annon aiheuttamasta lievästä maksan toimintahäiriöstä sen puhdistuma ei eroa merkittävästi maksan normaalia toimintaa sairastavien potilaiden puhdistumasta. Lisäksi lievä maksan toimintahäiriö ei vaikuta merkittävästi dabrafenibin metaboliittien pitoisuuteen plasmassa. Kohtalaisen tai vaikean maksan toimintahäiriön tapauksessa Tafinlaria tulee käyttää varoen.

Kun lääke otetaan suun kautta, lievällä tai keskivaikealla munuaisten vajaatoiminnalla, jonka kreatiniinipuhdistuma (CC) on 30--89 ml / min, on heikko ja kliinisesti merkityksetön vaikutus dabrafenibin puhdistumaan sekä hydroksydabrafenibin, karboksidabrafenibin ja desmetyylidabrafenibin pitoisuuksiin plasmassa. Tafinlarin vaikutusta vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden tilaan ei ole osoitettu.

Populaatiofarmakokineettisen analyysin tulokset osoittavat, että potilaan iällä ei ole merkittävää vaikutusta dabrafenibin farmakokinetiikkaan. 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla ennustetaan korkeammat karboksydabrafenibi- ja desmetyylidabrafenibipitoisuudet plasmassa (altistuksen kasvu 40%). Tafinlar-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiailla ei ole varmistettu.

Suun kautta annettaessa potilaan painon ja sukupuolen vaikutusta farmakokineettisiin parametreihin, kuten dabrafenibin puhdistumaan, jakautumistilavuuteen ja jakautumispuhdistumaan, ei pidetä kliinisesti merkittävänä.

Rotun vaikutusta dabrafenibin farmakokinetiikkaan ei ole varmistettu.

Dabrafenibin toistuvan 150 mg: n annoksen 2 kertaa päivässä ja trametinibin 2 mg: n annoksen kerran päivässä yhdistetyn toistuvan käytön seurauksena dabrafenibin C _max nousi 16% ja AUC - 23%. Trametetinibin hyötyosuus pienenee hieman, sen AUC laskee 12%. Nämä muutokset eivät ole kliinisesti merkittäviä.

Käyttöaiheet

Tafinlarin käyttö on osoitettu seuraavien BRAF ^V600 -geenimutaation aiheuttamien syöpien hoidossa:

leikkaamaton tai metastaattinen melanooma (monoterapia / yhdistelmä trametinibin kanssa);
adjuvanttihoito vaiheen III melanooman täydellisen resektion jälkeen (yhdistelmä trametinibin kanssa);
edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (monoterapia / yhdistelmä trametinibin kanssa).

Vasta-aiheet

Absoluuttinen:

melanooma tai ei-pienisoluinen keuhkosyöpä villityypin BRAF-mutaatiolla;
raskauden aika;
imetys;
ikä enintään 18 vuotta;
yliherkkyys lääkkeen komponenteille.

Tafinlar-kapseleita on suositeltavaa käyttää varoen potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta, samanaikaisen hoidon kanssa lääkkeillä, jotka ovat CYP3A4: n ja CYP2C8: n isoentsyymien induktoreita tai estäjiä tai orgaanisten anionien OATP1B1 ja OATP1B3 polypeptidikantajien substraatteja.

Tafinlar, käyttöohjeet: menetelmä ja annostus

Tafinlarin tulee hoitaa lääke, jolla on kokemusta antineoplastisten aineiden käytöstä.

Kapselit otetaan suun kautta 1 tunti ennen ateriaa tai 2 tuntia aterioiden jälkeen. Jokaisen annoksen välillä on noudatettava 12 tunnin välein. Jos jätät vahingossa seuraavan annoksen ottamisen, voit ottaa unohtuneen annoksen vain, jos seuraavaan annokseen on yli 6 tuntia. Hoidettaessa lääkettä yhdessä trametinibin kanssa, yksi päivittäinen trametinibiannos tulee ottaa säännöllisesti samaan aikaan kuin dabrafenibin aamu- tai ilta-annos.

Tafinlarin käyttö tulisi aloittaa vasta sen jälkeen, kun jokaisen potilaan BRAF ^V600 -geenimutaatio on asianmukaisesti vahvistettu hyväksytyllä tai validoidulla testillä.

Suositeltu annos: monoterapiana tai yhdessä trametinibin kanssa - 150 mg dabrafenibia 2 kertaa päivässä (päivittäinen kokonaisannos 300 mg). Hoidon kesto määräytyy Tafinlarin kliinisen tehon perusteella.

Jos ilmenee myrkyllistä reaktiota tai muita haittavaikutuksia, muu kuin okasolusolusyöpä (SCRC) tai primaarisen melanooman uusi painopiste, annoksen pienentäminen, hoidon keskeyttäminen tai lääkehoidon täydellinen lopettaminen voi olla tarpeen.

Kun pienennetään dabrafenibin päivittäistä annosta, on noudatettava seuraavaa kaavaa:

alkuannos: 300 mg (150 mg 2 kertaa päivässä);
ensimmäinen annoksen pienentäminen: 200 mg (100 mg 2 kertaa päivässä);
toinen annoksen pienentäminen: 150 mg (75 mg 2 kertaa päivässä);
kolmas annoksen pienentäminen: 100 mg (50 mg 2 kertaa päivässä).

Annoksen pienentämistä alle 100 mg (50 mg 2 kertaa päivässä) ei suositella.

Tafinlar-annoksen säätämisen tarve määritetään arvioimalla haittavaikutusten vakavuus CTC-AE-asteikolla (vakiokriteerit haittavaikutusten arvioimiseksi), versio 4.

Suositeltu dabrafenibiannoksen säätöohjelma:

haittavaikutukset, joiden vaikeusaste on 1 tai 2 (siedettävä): hoitoa jatketaan ja potilaan tilaa seurataan kliinisten käyttöaiheiden mukaisesti;
2 (sietämätön) tai 3 vaikeusasteen haitalliset toksiset reaktiot: tauko lääkkeen käytössä on ilmoitettu ajanjaksolle, kunnes haittatapahtumat vastaavat 0-1 astetta. Hoito on aloitettava annoksella, joka on pienennetty yhdellä tasolla.
ei-toivotut 4 vaikeusasteen toksiset reaktiot: Tafinlar-valmisteen käyttö lopetetaan tai keskeytetään ajaksi, kunnes potilaan tila paranee, ja se vastaa 0-1 toksisuusreaktion vakavuusastetta. Pakotetun tauon jälkeen hoito alkaa annoksella, jota pienennetään yhdellä tasolla.

Kun epätoivottu ilmiö on voitettu onnistuneesti, annoksen asteittainen lisääminen on mahdollista, mikä tapahtuu päinvastaisessa järjestyksessä kuin annoksen pieneneminen.

Jos dabrafenibihoidon ja trametinibin yhdistelmähoidon aikana esiintyy haittavaikutuksia, kuten kuumetta ja uveiittia, on ryhdyttävä asianmukaisiin toimenpiteisiin:

kuume (ruumiinlämmön nousu yli 38,5 ° C): jos se ilmenee Tafinlar-monoterapian tai trametinibi-yhdistelmähoidon aikana, lääkitys on keskeytettävä ja trametinibihoitoa on jatkettava samalla annoksella. Potilaalle määrätään antipyreettejä (ibuprofeeni, asetaminofeeni tai parasetamoli) ja tutkitaan infektion oireiden varalta. Kehon lämpötilan normalisoitumisen jälkeen lääkkeen ottamista samassa annoksessa voidaan jatkaa yhdessä antipyreettien profylaktisen saannin kanssa. Tafinlar-annoksen pienentäminen yhdellä tasolla on osoitettu tapauksissa, joissa kuumeen kehittyminen toistuu ja / tai siihen liittyy sellaisia vakavia oireita kuin kuivuminen, valtimon hypotensio, munuaisten vajaatoiminta. Kun antipyreettiset aineet ovat tehottomia, oraalisten glukokortikosteroidien nimittäminen on osoitettu;
uveiitti: kehittymisen myötä Tafinlar-annosta ei muuteta, jos tulehdusprosessin oireita on mahdollista hallita käyttämällä silmälääkkeitä paikalliseen käyttöön. Kapselien ottaminen keskeytetään, jos kliinistä vastetta käynnissä olevalle uveiittiterapialle ei ole tulehdusprosessin helpotuksen ajan. Antineoplastinen hoito aloitettiin uudelleen pienennetyllä dabrafenibiannoksella yhdellä tasolla; trametinibiannosta ei tarvittu muuttaa.

Jos trametinibi-yhdistelmähoidon yhteydessä ilmenee muita toksisia reaktioita potilaan tilan vakavuuden vuoksi, on tarpeen vähentää kahden lääkkeen annosta kerralla, keskeyttää tai lopettaa yhdistetty hoito.

Annosta ei tarvitse muuttaa yli 65-vuotiaille potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta tai lievä maksan toimintahäiriö.

Erityistä varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta ja / tai kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta.

Sivuvaikutukset

Haittavaikutukset, jotka on todettu kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 578 melanoomaa sairastavaa henkilöä, jotka saivat Tafinlaria monoterapiana yli 6 kuukauden ajan:

hyvänlaatuiset, pahanlaatuiset ja määrittelemättömät kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit): hyvin usein - papillooma; usein - pehmeä syylä (acrochordon), seborrooinen keratoosi, okasolusolusyöpä, tyvisolusyöpä; harvoin - uuden primaarisen melanooman muodostuminen;
immuunijärjestelmästä: harvoin - yliherkkyysreaktiot;
tarttuvat ja loistaudit: usein - nenänielun tulehdus;
aineenvaihdunnan ja ravitsemuksen osalta: hyvin usein - ruokahalun heikkeneminen; usein - hyperglykemia, hypofosfatemia;
hermostosta: hyvin usein - päänsärky;
näköelimen puolelta: harvoin - uveiitti;
hengityselimistä, rintakehästä ja välikarsinan elimistä: hyvin usein - yskä;
maha-suolikanavasta: hyvin usein - ripuli, pahoinvointi, oksentelu; usein ummetus; harvoin - haimatulehdus;
ihon ja ihonalaiskudosten kohdalta: hyvin usein - ihottuma, hyperkeratoosi, kämmenten ja jalkapohjan punoitus, alopesia; usein - kuiva iho, kutina, punoitus, ihovauriot, valoherkkyysreaktiot, aktiininen keratoosi; harvoin - pannikuliitti;
tuki- ja liikuntaelimistöstä: hyvin usein - kipu raajoissa, nivelkipu, lihaskipu;
virtsajärjestelmästä: harvoin - nefriitti, munuaisten vajaatoiminta, akuutti munuaisten vajaatoiminta;
yleiset häiriöt: hyvin usein - lisääntynyt väsymys, kuume, voimattomuus, vilunväristykset; usein - flunssan kaltainen oireyhtymä.

Haittavaikutukset, jotka on todettu kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 1076 potilasta (joista 82 pitkälle edennyttä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavaa potilasta) ja jotka ottivat Tafinlaria yhdistelmähoitona trametinibin kanssa:

infektiot ja hyökkäykset: hyvin usein - nenänielun tulehdus; usein - virtsatieinfektio, follikuliitti, selluliitti, pustulaarinen ihottuma, paronykia;
hyvänlaatuiset, pahanlaatuiset ja määrittelemättömät kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit): usein - okasolusolusyöpä (mukaan lukien Bowenin tauti / dermatoosi, keratoakantooma), papillooma (mukaan lukien ihopapillooma), seborrheinen keratoosi harvoin - akrokordoni, uusi primaarisen melanooman painopiste (mukaan lukien pahanlaatuinen melanooma, metastaattinen pahanlaatuinen melanooma, pinnallinen leviämisvaiheen III melanooma);
ihosta ja ihonalaisista kudoksista: hyvin usein - kutina, ihottuma, kuiva iho, punoitus; usein - aktiininen keratoosi, aknemuotoinen dermatiitti, yöhikoilu, hiustenlähtö, kämmenten ja plantaarisen erytrodysestesian oireyhtymä, hyperkeratoosi, ihovauriot, pannikuliitti, liikahikoilu, valoherkkyysreaktiot, ihon pinnalliset halkeamat;
veren ja imusuoniston puolelta: usein - neutropenia, leukopenia, anemia, trombosytopenia;
immuunijärjestelmästä: harvoin - yliherkkyysreaktiot;
aineenvaihdunnan ja ravitsemuksen osalta: hyvin usein - ruokahalun heikkeneminen; usein - hyponatremia, hyperglykemia, hypofosfatemia, kuivuminen;
hermostosta: hyvin usein - huimaus, päänsärky;
näköelimen puolelta: usein - näön heikkeneminen, uveiitti, näön hämärtyminen; harvoin - verkkokalvon irtoaminen, korioretinopatia, periorbitaalinen turvotus;
sydämen puolelta: usein - ejektiofraktion lasku; harvoin - bradykardia; taajuutta ei ole vahvistettu - sydänlihastulehdus;
verisuonipuolella: hyvin usein - erilaisten lokalisointien verenvuodot (mukaan lukien kallonsisäinen verenvuoto, kuolemaan johtava verenvuoto), valtimon hypertensio; usein - lymfaattinen turvotus, valtimon hypotensio;
hengityselimistä, rintakehästä ja välikarsinasta: hyvin usein - yskä; usein - hengenahdistus; harvoin - keuhkokuume;
maha-suolikanavasta: hyvin usein - ummetus, ripuli, kipu ylemmässä ja alemmassa vatsassa, pahoinvointi, oksentelu; usein - suutulehdus, suun kuivuminen; harvoin - koliitti, haimatulehdus; harvoin - maha-suolikanavan perforaatio;
tuki- ja liikuntaelimistöstä: hyvin usein - raajojen kipu, lihaskouristukset, lihasjäykkyys, nivelkipu, lihaskipu;
virtsajärjestelmästä: harvoin - nefriitti, munuaisten vajaatoiminta;
yleiset häiriöt: hyvin usein - vilunväristykset, kuume, lisääntynyt väsymys, voimattomuus, perifeerinen turvotus, flunssankaltaiset patologiat; usein - kasvojen turvotus, limakalvojen tulehdus;
laboratorioindikaattorit: hyvin usein - alaniiniaminotransferaasin, aspartaattiaminotransferaasin aktiivisuuden lisääntyminen; usein - gamma-glutamyylitransferaasin, alkalisen fosfataasin, kreatiinifosfokinaasin aktiivisuuden lisääntyminen.

Yliannostus

Toistaiseksi dabrafenibin yliannostuksesta on vain vähän tietoja, ja kliinisten tutkimusten potilaiden suurin annos on 600 mg (300 mg 2 kertaa päivässä). Yliannostusoireita ei ole osoitettu.

Hoito: spesifistä vastalääkettä ei ole. Haittatapahtumien kehittymisen yhteydessä määrätään oireenmukaista ja tukihoitoa, joka vastaa kliinisiä oireita. Lääke on välittömästi poistettava.

erityisohjeet

Ennen kuin aloitat Tafinlar-lääkkeen käytön yhdessä trametinibin kanssa, sinun tulee lukea myös täydelliset lääketieteellisen käytön ohjeet.

Tafinlar-monoterapian tai yhdessä trametinibin kanssa saattaa esiintyä kuumetta ja vakavaa ei-tarttuvaa kuumeista kuumetta. Yleisimpiä kuumetapauksia havaittiin leikkaamattoman tai metastaattisen melanooman hoidossa potilailla, jotka saivat Tafinlaria yhdessä trametinibin kanssa. Ensimmäiset kuumejaksot tapahtuvat yleensä hoidon alussa (ensimmäinen kuukausi), ja niihin voi liittyä vakavia vapinoita, valtimon hypotensiota, kuivumista ja harvinaisissa tapauksissa - akuutin munuaisten vajaatoiminnan kehittymistä. Potilailla, joilla on ollut vakavia kuumoja, munuaisfunktioparametreja, mukaan lukien seerumin kreatiniinipitoisuus, on seurattava. Näiden tilojen lievittämiseksi on suositeltavaa muuttaa dabrafenibin annosta ja / tai keskeyttää hoito ylläpitohoitoa määrättäessä.

Lammasolusyöpätulehduksen (SCRC) todennäköisyys potilailla, joilla on leikkaamaton tai metastaattinen melanooma, on suurempi, kun lääkettä käytetään monoterapiana. Kliinisten tutkimusten aikana havaittiin, että Tafinlar-hoidon aloittamisen jälkeen ensimmäiset SCRC-merkit voivat ilmetä kahden kuukauden kuluttua ja ne voidaan havaita 10%: lla potilaista. Trametinibi-yhdistelmähoidossa SCRC havaitaan vain 3%: lla potilaista ja aika ennen sen ensimmäisten oireiden ilmaantumista on 5–8 kuukautta. Ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa SCRC havaittiin 18%: lla potilaista, jotka saivat lääkettä monoterapiana, ja 2%: lla potilaista, jotka saivat dabrafenibia yhdessä trametinibin kanssa. Kun SCRC ilmestyi huumeiden käytön taustalle, hoitoa jatkettiin yli 90%: lla potilaista muuttamatta annosta.

Ihon kunto on tutkittava sekä ennen hoidon aloittamista että säännöllisesti koko hoidon ajan kahden kuukauden välein. Ihon tilan seurantaa on jatkettava lääkehoidon päättymisen jälkeen 2-3 kuukauden välein seuraavien 6 kuukauden ajan. Diagnosoitu SCRC vaatii leikkausta sairastuneella alueella lopettamatta dabrafenibihoitoa. Potilaalle on kerrottava tarpeesta ottaa välittömästi yhteys hoitavaan lääkäriin, jos iholle tulee uusia vaurioita.

Koska potilaalla on olemassa riski paikallistua pahanlaatuisia kasvaimia, joissa on RAS-geenien mutaatio, Tafinlar-hoidon aikana ja kuuden kuukauden kuluessa sen lopettamisesta potilaille on annettava asianmukainen tarkkailu. Kun esiintyy eri lokalisoinnin pahanlaatuisia kasvaimia, kysymys lääkehoidon jatkamisesta päätetään erikseen.

Jos vatsakipu on tuntematon etiologia, on tarpeen suorittaa tutkimus amylaasin ja lipaasin aktiivisuuden määrittämiseksi veriseerumissa. Jos haimatulehduksen kehitys vahvistuu, hoito on keskeytettävä ja potilasta on seurattava tarkasti dabrafenibihoidon jatkamisen jälkeen.

Ennen Tafinlar-hoidon aloittamista, kuukauden hoidon jälkeen ja jokaisella annosmuutoksella on suoritettava elektrokardiografinen tutkimus (EKG) ja määritettävä plasman elektrolyyttien (mukaan lukien magnesium) pitoisuus. Tafinlar-hoidon aloittamista ei suositella, jos veden ja elektrolyyttitasapainon epätasapainoa voidaan korjata, QT-ajan oireyhtymä pidentyy ja potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, jotka voivat pidentää QT-aikaa. Dabrafenibia ei tule aloittaa tai jatkaa QTc-ajan ollessa yli 500 ms. Hoitoa voidaan jatkaa pienennetyllä annoksella, jos QTc-arvo on alle 500 ms. Se saavutetaan vesi-elektrolyyttitasapainon palautumisen ja QT-ajan pidentymiseen vaikuttavien sydämen riskitekijöiden (mukaan lukien kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja bradykardia) korjaamisen jälkeen. Lääkehoito tulee lopettaa kokonaan, kun QTc-aika on yli 500 ms, samoin kuin jos arvo nousee alkuperäisestä arvosta yli 60 ms.

Tafinlaria määrättäessä potilaille on kerrottava välittömän lääketieteellisen hoidon tarpeesta mahdollisten haittavaikutusten oireiden varalta.

Henkilöitä, joilla on jo diagnosoitu hyperglykemia tai diabetes mellitus, tulisi varoittaa tarpeesta seurata huolellisesti glukoosipitoisuutta veriseerumissa ja ottaa välittömästi yhteys lääkäriin, jos jano, lisääntynyt virtsaamisen määrä ja tiheys. Laboratoriotutkimusten tulokset osoittavat, että asteen 3 hyperglykemian esiintyvyys dabrafenibia käytettäessä on 6%.

Tafinlaria suositellaan käytettäväksi varoen ja tarkassa lääkärin valvonnassa potilailla, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos. Tähän liittyy lisääntynyt riski hemolyyttisen anemian kehittymiselle tässä potilasryhmässä, johon liittyy yleinen heikkous, väsymys, lihaskrampit ja hengenahdistus.

Vaikutus ajokykyyn ja monimutkaisiin mekanismeihin

Tafinlar-hoidon aikana potilaan kyky ajaa ajoneuvoja ja tehdä muuta työtä, joka vaatii suurta nopeutta psykomotorisia reaktioita, määritetään yksilöllisesti ottaen huomioon potilaan yleinen kunto ja lääkkeen toksisuusprofiili.

Käyttö raskauden ja imetyksen aikana

Tafinlarin käyttö on vasta-aiheista tiineyden ja imetyksen aikana.

Tieteellisissä tutkimuksissa lääkkeen vaikutuksesta sikiön kehitykseen eläimillä dabrafenibi osoitti alkiotoksisen ja teratogeenisen tehon. Saavutettuaan altistuksen, joka ylitti 0,5-kertaisesti ihmisen käytetyn suositellun enimmäisannoksen 150 mg 2 kertaa päivässä käytön aikana, jälkeläiset osoittivat luuston kehityksessä viivästymistä ja ruumiinpainon laskua. Jos altistuminen ylittää sen, että käytettäessä ihmisille suositeltua enimmäisannosta kolme kertaa, sikiöllä havaittiin lisäksi vikoja kammionvälisessä väliseinässä, kateenkorvan muodon vaihteluita ja embryoletaalisuutta. Lääkärin on välttämättä ilmoitettava raskaana olevalle potilaalle mahdollisesta riskistä sikiön kehitykselle.

Dabrafenibin vaikutuksesta imettäviin vauvoihin sekä maitotuotantoon imetyksen aikana ei ole luotettavaa tietoa. Tafinlarin kielteisen vaikutuksen riskiä äidinmaitoa saaville lapsille ei voida sulkea pois. Tässä yhteydessä on välttämätöntä varoittaa imettäviä naisia vauvoille mahdollisesti aiheutuvista riskeistä. Lääkettä määrättäessä imetyksen aikana imetyksen hyödyt lapselle ja hoidon merkitys äidille on arvioitava huolellisesti. Jos jälkimmäinen pätee, imetys lopetetaan.

Lisääntymisikäisille potilaille suositellaan käytettäväksi luotettavia ehkäisymenetelmiä koko hoitojakson ajan ja vähintään 4 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen. Hormonaalisen ehkäisyn käyttö samanaikaisesti dabrafenibin kanssa on tehotonta.

Lapsuuden käyttö

Tafinlar-kapseleiden määrääminen on vasta-aiheista lasten ja nuorten hoitoon, koska alle 18-vuotiaiden lääkkeiden turvallisuudesta ja tehosta ei ole tietoa.

Munuaisten vajaatoiminta

Tafinlaria tulee käyttää varoen vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa.

Annosta ei tarvitse muuttaa lievän tai keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä.

Erityistä varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Maksan toiminnan rikkomuksista

Tafinlaria tulee käyttää varoen, jos potilaalla on kohtalainen tai vaikea maksan toimintahäiriö.

Lievän maksan toimintahäiriön tapauksessa annosta ei tarvitse muuttaa.

Ota kapselit erittäin varovasti, jos potilaalla on kohtalainen tai vaikea maksan toimintahäiriö.

Käyttö vanhuksille

Dabrafenibin annosta ei tarvitse muuttaa yli 65-vuotiaille potilaille.

Huumeiden vuorovaikutus

Tafinlarin samanaikainen käyttö:

ketokonatsoli, gemfibrotsiili, ritonaviiri, sakinaviiri, nefatsodoni, klaritromysiini, telitromysiini, itrakonatsoli, atatsanaviiri, vorikonatsoli, posakonatsoli ja muut lääkkeet, jotka ovat voimakkaita CYP2C8- ja CYP3A4-entsyymien estäjiä: nämä lääkkeet voivat aiheuttaa pitoisuuden nousua;
rifampisiini, fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, mäkikuisvalmisteet (CYP2C8- tai CYP3A4-isoentsyymien induktorit): yhdistetty käyttö johtaa dabrafenibipitoisuuden vähenemiseen veressä;
OATP1B1- ja OATP1B3-substraatit, mukaan lukien rosuvastatiini: on otettava huomioon kapean terapeuttisen indeksin omaavien OATP1B1- ja OATP1B3-substraattien mahdollinen C _max- ja AUC-arvon nousu;
rabepratsoli ja muut mahalaukun happamuutta lisäävät lääkkeet: eivät aiheuta kliinisesti merkittäviä häiriöitä dabrafenibin farmakokinetiikassa;
lääkkeet, jotka ovat herkkiä CYP3A4- tai CYP2C9-isoentsyymien induktiolle (mukaan lukien varfariini, deksametasoni, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet): niiden pitoisuus voi laskea ja kliinisen tehon menetys, joten varovaisuutta on noudatettava, jos samanaikaista hoitoa tällaisten lääkkeiden kanssa tarvitaan tai vaihtoehtoinen hoito on määrättävä.

Lisäksi dabrafenibin ja sen metaboliittien odotetaan olevan vuorovaikutuksessa seuraavien lääkkeiden kanssa, mutta sen intensiteetillä voi olla merkittäviä eroja: fentanyyli, metadoni ja muut kipulääkkeet; klaritromysiini, doksisykliini ja muut antibiootit; antineoplastiset aineet, mukaan lukien kabatsitakseli; antikoagulantit, mukaan lukien asenokumaroli, varfariini; epilepsialääkkeet, mukaan lukien karbamatsepiini, valproiinihappo, fenytoiini, primidoni; psykoosilääkkeet, kuten haloperidoli; kalsiumkanavasalpaajat, kuten diltiatseemi, nikardipiini, nifedipiini, felodipiini, verapamiili; deksametasoni, metyyliprednisoloni ja muut kortikosteroidit; sydämen glykosidit, kuten digoksiini; viruslääkkeet HIV-infektion (ihmisen immuunikatovirus) hoitoon, mukaan lukien amprenaviiri, atatsanaviiri, delavirdiini, efavirentsi, darunaviiri, fosamprenaviiri,indinaviiri, sakinaviiri, tipranaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri; diatsepaami, tsolpideemi, midatsolaami ja muut unilääkkeet; atorvastatiini, simvastatiini ja muut statiinit, jotka metaboloituvat CYP3A4: n kautta; immunosuppressantit, mukaan lukien takrolimuusi, sirolimuusi, syklosporiini.

Tafinlarin ja trametinibin yhdistelmähoidossa on myös otettava huomioon trametinibin vuorovaikutus muiden samanaikaisesti käytettyjen lääkkeiden kanssa.

Analogit

Tafinlarin analogia ovat Ervoy, Mekinist, Zelboraf, Keytruda, Opdivo, Rafinlar jne.

Varastointiehdot

Pidä poissa lasten ulottuvilta.

Säilytä enintään 30 ° C: n lämpötilassa.

Kestoaika on 2 vuotta.

Apteekeista luovuttamisen ehdot

Annetaan reseptillä.

Arvostelut Tafinlar

Tafinlar on asiantuntijoiden mukaan lupaava lääke kohdennetulle (kohdennetulle) hoidolle BRAF ^V600 -geenin mutaation aiheuttaman melanooman adjuvanttiympäristössä. Koska tämän tyyppistä mutaatiota esiintyy noin puolella melanoomapotilaista, on etenemisvapaan eloonjäämisen ja kokonaiseloonjäämisen parantaminen lääkehoidolla erittäin tärkeää.

Vuodesta 2016 Tafinlar on yhdessä Mekinistin kanssa ollut mukana vaiheen III ja IV melanooman hoitoprotokollassa.

Yhdistetty kohdennettu adjuvanttihoito dabrafenibin ja trametinibin kanssa kaksinkertaistaa uusiutumattoman eloonjäämisen COMBI-AD-tutkimuksen mukaan, joka esiteltiin Madridissa ESMO 2017: ssä ja julkaistiin yleisimmässä lääketieteessä luetuimmissa, siteeratuimmissa ja vaikutusvaltaisimmissa aikakauslehdissä New England Journal of Medicine. potilailla, joilla on vaiheen III BRAF-mutanttimelanooma.

Potilaat ja heidän sukulaisensa huomauttavat myös, että Tafinlarin käyttö tarjoaa positiivisen kehityksen metastaasien vähenemisessä ja tuhoutumisessa.

Tafinlar-hinta apteekeissa

Tafinlarin hinta 120 kapselia sisältävälle pakkaukselle 50 mg: n annoksella voi vaihdella 251 tuhannesta ruplaan, 75 mg: n annoksella - 268 tuhannesta ruplaan.