Stivarga

2024 Kirjoittaja: Rachel Wainwright | [email protected]. Viimeksi muokattu: 2023-12-15 07:39

Stivarga: käyttöohjeet ja arvostelut

1. Vapauta muoto ja koostumus
2. Farmakologiset ominaisuudet
3. Käyttöaiheet
4. Vasta-aiheet
5. Levitysmenetelmä ja annostus
6. Haittavaikutukset
7. Yliannostus
8. Erityiset ohjeet
9. Käyttö raskauden ja imetyksen aikana
10. Käytä lapsuudessa
11. Jos munuaisten toiminta on heikentynyt
12. Maksan toiminnan rikkomuksista
13. Käyttö vanhuksilla
14. Huumeiden vuorovaikutus
15. Analogit
16. Varastointiehdot
17. Apteekeista luovuttamisen ehdot
18. Arvostelut
19. Hinta apteekeissa

Latinankielinen nimi: Stivarga

ATX-koodi: L01XE21

Vaikuttava aine: regorafenibi (regorafenibi)

Tuottaja: Bayer Pharma, AG (Bayer Pharma, AG) (Saksa)

Kuvaus ja valokuvapäivitys: 27.11.2018

Stivarga on syöpälääke, proteiinikinaasin estäjä.

Vapauta muoto ja koostumus

Annostusmuoto - kalvopäällysteiset tabletit: vaaleanpunainen, soikea; toisella puolella kohokuviointi - BAYER, toisella puolella - "40" (28 tablettia + 1 kuivausaine valkoisessa läpinäkymättömässä polyeteenipullossa, suljettu kierrekorkilla, jossa on lapsiturvallinen lukko, varustettu sinetillä; pahvilaatikossa 1 tai 3 pulloa ja ohjeet Stivargan käytöstä).

Koostumus 1 tabletille:

vaikuttava aine: regorafenibi - 40 mg;
apuaineet: kroskarmelloosinatrium - 154 mg, povidoni-25-160 mg, magnesiumstearaatti - 3,6 mg, kolloidinen piidioksidi - 2,4 mg, MCC (mikrokiteinen selluloosa) - 100 mg;
kalvokuori: opadry II ^TM 85G35294 vaaleanpunainen [punainen rautaoksidi (E172), keltainen rautaoksidi (E172), makrogoli / PEG 3350, lesitiini, osittain hydrolysoitu polyvinyylialkoholi, titaanidioksidi (E171), talkki] - 12 mg.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Regorafenibin vaikutusmekanismi perustuu sen inhiboivaan vaikutukseen lukuisia proteiinikinaaseja vastaan, mukaan lukien ne, jotka osallistuvat kasvaimen angiogeneesiin (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogeneesiin (KIT, RET, RAF-1, BRAF ja BRAF ^v600E) ja sisältyvät myös kasvaimen mikroympäristöön (PDGFR, FGFR).

Esimerkiksi regorafenibi estää mutanttikinaasi-KIT: n, joka on keskeinen onkogeeninen tekijä ruoansulatuskanavan stroomakasvainten (GIT) kehityksessä ja estää siten kasvainsolujen lisääntymisen. Prekliinisten tutkimusten tulosten mukaan havaittiin, että regorafenibilla on voimakas kasvaintenvastainen vaikutus, joka on osoitettu monenlaisissa kasvainmalleissa (mukaan lukien maha-suolikanavan stroomakasvaimet ja paksusuolen syöpä). Stivargan vaikutus johtuu sen antiangiogeenisistä ja antiproliferatiivisista vaikutuksista. Lisäksi regorafenibi on osoittanut antimetastaattisia vaikutuksia in vivo. Sen tärkeimmät metaboliitit M-2 ja M-5 ovat tehokkuudeltaan verrattavissa regorafenibiin in vitro ja in vivo -malleissa.

Farmakokinetiikka

Stivargan tärkeimmät farmakokineettiset ominaisuudet:

imeytyminen: Kun regorafenibi on otettu tabletteina, keskimääräinen suhteellinen hyötyosuus verrattuna oraaliliuoksen muodossa olevaan regorafenibiin on 69--83%. Plasman maksimipitoisuuden (_Cmax) keskiarvo) regorafenibi, noin 2,5 mg / l, saavutetaan 3-4 tuntia suun kautta annetun 160 mg: n kerta-annoksen jälkeen (4 tablettia 40 mg). Regorafenibin ja sen tärkeimpien metaboliittien M-2 (N-oksidi) ja M-5 (N-oksidi ja N-desmetyyli) korkein taso, jolla on farmakologista vaikutusta, havaitaan Stivargan ottamisen yhteydessä aamiaisen jälkeen, joka sisältää vähän rasvaa verrattuna verrattuna tabletit aamiaisen jälkeen, joissa on runsaasti rasvaa, tai tyhjään mahaan Verrattuna lääkkeen ottamiseen tyhjään vatsaan, regorafenibialtistus, kun sitä käytetään runsaasti rasvaa sisältävän aamiaisen jälkeen, kasvaa 48%, kun sitä otetaan vähärasvaisen aamiaisen jälkeen - 36%. Kun Stivarga otetaan vähärasvaisen aamiaisen jälkeen, altistus regorafenibin aktiivisille metaboliiteille (M-2 ja M-5) on korkeampi ja runsasrasvaisen aamiaisen jälkeen pienempi.kuin tyhjään vatsaan otettuna;
jakautuminen: farmakokineettisellä käyrällä "pitoisuus - aika" regorafenibissa ja sen päämetaboliiteissa Stivarga-valmisteen 24 tunnin käytön jälkeen erotetaan useita piikkejä, mikä johtuu regorafenibin maksan ja suoliston uudelleenkierrätyksestä. In vitro aineella on korkea yhteys veriplasman proteiineihin - 99,5%: n tasolla yhteys aktiivisten metaboliittien M-2 ja M-5 veriproteiineihin on korkeampi ja vastaavasti 99,8% ja 99,95%;
biotransformaatio: regorafenibi metaboloituu pääasiassa maksassa hapettumalla CYP3A4-isoentsyymin osallistuessa, samoin kuin glukuronidaatiossa UGT1A9-entsyymin osallistuessa kahden pää- ja kuuden sekundaarisen farmakologisesti inaktiivisen metaboliitin muodostamiseksi. Regorafenibin (M-2 ja M-5) kiertävien päämetaboliittien (M-2 ja M-5) farmakologinen aktiivisuus ja niiden pysyvä veripitoisuus (_Css) ovat samanlaisia kuin regorafenibin. Ruoansulatuskanavan mikroflooran vaikutuksesta metaboliitit kykenevät toipumaan ja läpikäyvät hydrolyysin, minkä jälkeen konjugoimattoman lääkkeen ja sen metaboliittien uudelleenabsorptio on mahdollista, ns. maksan ja suoliston kierto;
erittyminen: Stivargan oraalisen annon jälkeen regorafenibin ja aktiivisen metaboliitin M-2 puoliintumisaika (T _1/2) plasmasta on 20-30 tuntia. Metaboliitin M-5 tämä luku on noin 60 tuntia (vaihtelee 40-100 tuntia). Jopa 90% radioaktiivisesti leimatun lääkkeen annoksesta erittyy 12 päivän kuluessa antamisesta: 71% erittyy suoliston kautta (alkuaineena - 47%, metaboliittien muodossa - 24%), noin 19% eliminoituu munuaisten kautta glukuronideina. Glukuronidien erittyminen munuaisissa tasapainotilassa vähenee ja on <10%. Ulosteista löydetty kantayhdiste voi olla glukuronidien ruuansulatuskanavassa tapahtuvan hajoamisen tuote, M-2-metaboliitin (N-oksidi) pelkistyksen tulos tai loput imeytymättömästä lääkkeestä.

Saavutettaessa C _ss, systeeminen vaikutus regorafenib kun otetaan annos ei ylitä 60 mg (1,5 tabletit) suurenee suhteessa; kun otetaan suurempia annoksia, tämä riippuvuus on pienempi suhteessa. Aineen kumulaatio saavutettaessa C _{ss on} noin 2 kertaa korkeampi kuin sen plasmataso, mikä vastaa T _{1/2: ta} ja Stivargan ottotiheyttä.

Regorafenibin ottaminen suun kautta annoksella 160 mg (4 tablettia) antaa keskimääräisen C _ss: n veriplasmassa 3,9 mg / l (8,1 μmol). Regorafenibin C _{max: n ja} regorafenibin C _{min: n} korrelaatio plasmassa on alle 2.

Molemmille aktiivisille metaboliiteille (sekä M-2 että M-5) on ominaista epälineaarinen kertyminen veriplasmaan. Yhden regorafenibiannoksen vuoksi niiden pitoisuudet ovat paljon pienemmät kuin lähtöyhdisteen. Kanssa pitkäaikaisessa käytössä C _ss aineenvaihduntatuotteiden ja regorafenib ovat vertailukelpoisia.

Farmakokineettisten parametrien ominaisuudet eri potilasryhmille:

maksan vajaatoiminta: lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (luokat A ja B Child-Pugh-luokituksen mukaan) - regorafenibin farmakokineettiset parametrit eivät eroa potilailta, joilla on normaali maksan toiminta. Vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C) - Regorafenibin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu. Koska maksalla on tärkeä rooli regorafenibin erittymisessä, Stivargan vaikutukset voivat pahentua vakavasti heikentyneillä potilailla;
munuaisten vajaatoiminta: lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta - tasapainossa regorafenibialtistus ja sen metaboliittien M-2 ja M-5 altistukset eivät eroa altistumisesta potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta. Vaikea tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta - regorafenibin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu;
korkea ikä: 29–85-vuotiailla ei havaittu potilaan iän vaikutusta Stivargan farmakokinetiikkaan;
etnisyys, sukupuoli: regorafenibin farmakokinetiikassa ei ollut eroja potilaan rodun ja sukupuolen mukaan;
sydämen toiminnan elektrofysiologiset näkökohdat (QT-ajan pidentyminen): syöpäpotilailla QT-ajan pidentymistä tasapainotilassa ei paljastettu, kun Stivarga-annos oli 160 mg (4 tablettia).

Käyttöaiheet

Stivargia suositellaan metastaattisen paksusuolen syövän hoitoon potilaille, joille on jo tehty tai ei ole osoitettu kemoterapiaa fluoripyrimidiinilääkkeillä. Stivargaa käytetään verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) ja epidermaalisten kasvutekijäreseptorien (EGFR) hoitoon.

Lääke on määrätty toimimattomien tai metastaattisten maha-suolikanavan stroomakasvainten hoitoon, kun ne etenevät imatinibi- ja sunitinibihoidon aikana tai jos potilas on sietämätön tämän tyyppiselle hoidolle.

Stivargan anto on osoitettu maksasolusyöpään potilailla, jotka ovat jo saaneet sorafenibihoitoa.

Vasta-aiheet

Absoluuttinen:

maksan vajaatoimintaluokka C (vaikea) Child-Pugh-luokituksen mukaan;
munuaisten vajaatoiminta terminaalivaiheessa (ei kokemusta kliinisestä käytöstä);
raskauden ja imetyksen aika (imetys);
lapset ja alle 18-vuotiaat nuoret;
yksilöllinen yliherkkyys regorafenibille sekä muille lääkkeen komponenteille.

Suhteelliset vasta-aiheet, joihin Stivargaa tulee käyttää varoen:

maksan vajaatoiminta luokissa A ja B (lievä ja kohtalainen) Child-Pugh-luokituksen mukaan;
verenvuodon riskitekijöiden esiintyminen yhdessä antikoagulanttien ja muiden verenvuotoriskiä lisäävien lääkkeiden kanssa;
Iskeeminen sydänsairaus (iskeeminen sydänsairaus).

Stivarga, käyttöohjeet: menetelmä ja annostus

Tabletit on tarkoitettu suun kautta antoon, ja ne tulee niellä kokonaisina ja pestä vedellä.

Stivargan saa määrätä vain syöpähoitoon perehtynyt lääkäri.

Kurssin kesto on 4 viikkoa ja sisältää 3 viikon jakson lääkkeen ottamisesta suositellulla päivittäisannoksella 160 mg (4 tablettia 40 mg) ja viikon tauon Stivarga-hoidon aikana (4. viikolla hoidon aloittamisesta).

Tabletit otetaan päivittäin samaan aikaan kerrallaan aterian jälkeen, joka sisältää vähän (alle 30%) rasvaa.

Kun seuraava Stivarga-annos jää väliin, pilleri on otettava samana päivänä heti, kun potilas muistaa sen. Et voi ottaa kaksinkertaista annosta yhtenä päivänä kompensoimaan unohtunutta lääkeannosta.

Jos oksentelua ilmenee lääkkeen ottamisen jälkeen, älä ota lisää Stivarga-tablettia.

Hoitoa on suositeltavaa jatkaa niin kauan kuin lääkkeen kliininen teho säilyy tai kunnes ilmenee kohtuuttomia toksisia vaikutuksia.

Regorafenibin suurin terapeuttinen annos on 160 mg (4 tablettia). Subjektiivinen suvaitsevaisuus ja hoidon turvallisuus saattavat edellyttää Stivargan väliaikaista lopettamista ja / tai annoksen pienentämistä. Kussakin annosmuutoksen vaiheessa sitä pienennetään 40 mg (1 tabletti), pienin suositeltu vuorokausiannos on 80 mg.

Kliinisissä tutkimuksissa regorafenibin turvallisuudessa ja tehossa ei ollut merkittäviä eroja potilaan sukupuolen tai etnisen alkuperän mukaan, joten Stivarga-annoksen muuttaminen näiden erojen huomioon ottamiseksi ei ole tarpeen.

Sivuvaikutukset

Stivargan yleistä turvallisuusprofiilia arvioivissa lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa yli 4,8 tuhatta potilasta, jotka saivat hoitoa taudin vaiheessa III. Ryhmään kuului 636 potilasta, joilla oli metastaattinen kolorektaalisyöpä, 132 GIST (gastrointestinaalinen strooma-kasvain) ja 374 potilasta, joilla oli maksasolusyöpä.

Yleisimpiä haittavaikutuksia (100 potilaasta 30 tai useammassa tapauksessa) olivat voimattomuus, uupumus, kämmenten ja pohjan välinen erytrodysestesia, dysfonia, ripuli, vähentynyt ruokahalu / ruoan saanti, kohonnut verenpaine (BP), tarttuvat vauriot.

Vakavimmat haittavaikutukset olivat maksavaurio, maha-suolikanavan perforaatio ja verenvuoto.

Seuraavassa lueteltuja haittatapahtumia ihmisen järjestelmistä ja elimistä havaittiin käytettäessä Stivarga-lääkettä kliinisissä tutkimuksissa (jaettuna rekisteröintitiheyden mukaan seuraavan asteikon mukaan: hyvin usein - yli 0,1; usein - 0,01-0,1; harvoin - 0,001-0,01; harvoin - 0,0001-0,001):

veri ja imukudos: hyvin usein - trombosytopenia, anemia; usein - leukopenia;
sydän- ja verisuonijärjestelmä: hyvin usein - verenvuoto ¹, verenpaineen nousu; harvoin - sydäninfarkti, iskeeminen sydänsairaus, hypertensiivinen kriisi;
hengityselimet, rintakehän elimet ja välikarsina: hyvin usein - dysfonia;
Ruoansulatuskanava: hyvin usein - ripuli, suutulehdus, pahoinvointi / oksentelu; usein - ageusia (dysgeusia), suun limakalvon kuivuus, gastroesofageaalinen refluksi, gastroenteriitti; harvoin - maha-suolikanavan perforaatio ¹, mahalaukun ja suoliston fistelit;
iho ja ihonalainen kudos: hyvin usein - LPS (palmar-plantar-oireyhtymä), ihottumat, hiustenlähtö; usein - lisääntynyt kuiva iho, hilseilevä dermatiitti; harvoin - onykomykoosi, erythema multiforme; harvoin - Stevens-Johnsonin oireyhtymä, Lyellin oireyhtymä (toksinen epidermaalinen nekrolyysi);
maksa- ja sappijärjestelmä: hyvin usein - hyperbilirubinemia; usein - lisääntynyt maksan transaminaasien aktiivisuus; harvoin - vaikea maksan toimintahäiriö ^{1 *};
hermosto: hyvin usein - kefalalgia (päänsärky); usein - vapina; harvoin - palautuva posteriorinen enkefalopatia (oireyhtymä);
munuaiset ja virtsatiet: usein - proteinuria;
tuki- ja sidekudos: usein - lihasten jäykkyys;
hormonaalinen järjestelmä: usein - kilpirauhasen vajaatoiminta;
aineenvaihdunta ja ravitsemus: hyvin usein - vähentynyt ruokahalu / ruoan saanti; usein - hypofosfatemia, hypokalemia, hypokalsemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hyperurikemia;
laboratoriotutkimukset ja instrumentaalitutkimukset: hyvin usein - ruumiinpainon lasku; usein - amylaasin ja lipaasin aktiivisuuden kasvu, kansainvälisen normalisoidun suhteen (MHO) poikkeama normista;
hyvänlaatuiset, pahanlaatuiset, määrittelemättömät kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit): harvoin - ihon keratoakantooma, okasolusyöpä;
infektiot ja tartunnat: hyvin usein - tarttuvat vauriot;
yleiset häiriöt: hyvin usein - voimattomuus / yleinen heikkous, hypertermia, erilaisen lokalisoinnin kipu, limakalvotulehdus.

¹ Kuolemasta on raportoitu haittavaikutuksen seurauksena.

^** Täyttää lääkkeiden maksavaurioita käsittelevän kansainvälisen asiantuntijatyöryhmän kriteerit.

Kliinisten tutkimusten mukaan:

maksan toimintahäiriöt: maksan toimintahäiriöt alkoivat useimmissa jaksoissa kahden ensimmäisen hoitokuukauden aikana, ja sille oli tunnusomaista maksasolujen vaurioituminen maksan transaminaasien aktiivisuuden lisääntyessä samanaikaisesti, yli 20 kertaa korkeampi kuin ULN, ja bilirubiinipitoisuuden nousu. Stivargaa saaneilla japanilaisten potilaiden vakavia maksavaurioita, jotka johtivat kuolemaan, havaittiin useammin kuin muiden kansallisuuksien potilailla (vastaavasti noin 1,5% ja alle 0,1%);
verenvuoto: Stivarga-hoitoa saaneilla potilailla tehtyjen lumekontrolloitujen vaiheen III tutkimusten tulosten mukaan verenvuotojen kokonaismäärä oli 18,2%, lumelääkeryhmässä - 9,5%. Useimmissa tapauksissa verenvuoto oli lievää (1.) tai kohtalaista (2.) vakavuutta - 15,2%. Useimmiten nenäverenvuoto havaittiin - 6,1%. Veren menetyksestä johtuneet kuolemat olivat harvinaisia - 0,7%, ja ne liittyivät pääasiassa ruoansulatuskanavan, hengityselinten ja urogenitaalisten järjestelmien vaurioihin;
Tarttuvat leesiot: Vaiheen III lumekontrolloiduissa tutkimuksissa Stivargalla hoidetuilla potilailla oli todennäköisemmin tartuntatauteja kuin lumeryhmässä (vastaavasti 31,6% ja 17,2%). Lääkettä saaneessa ryhmässä infektiot olivat useammin lieviä (1.) tai kohtalaisia (2.) vaikeuksia - 23% (mukaan lukien virtsatieinfektiot - 5,7%, nenänielun tulehdus - 4%, ihon kandidiaasi / limakalvot ja systeeminen mykoosi - 3,3%, keuhkokuume - 2,6%). Infektioiden kehittymisestä johtuvien kuolemien esiintymistiheys havaittiin useammin Stivarga-hoitoa saaneilla potilailla, ja se oli 1% vs. 0,3% lumelääkeryhmässä; ne liittyivät ennen kaikkea hengityselinten tarttuvaan vaurioon;
LPS tai kämmenten ja plantaarisen erytrodysestesia: lumekontrolloitujen vaiheen III tutkimusten tulosten mukaan LPS: n esiintyvyys metastasoitunutta paksusuolen ja paksusuolen syöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat Stivarga-hoitoa, oli 51,4%, lumelääkeryhmässä tämä indikaattori oli 6,5%. Ruoansulatuskanavan stroomakasvaimissa LPS: n kokonaisilmaantuvuus Stivarga-hoitoa saaneilla potilailla oli 66,7% ja lumeryhmässä - 15,2%. Lääkettä saaneessa ryhmässä hepatosellulaarisessa karsinoomassa LPS havaittiin 51,6%: lla, lumelääkeryhmässä - 7,3%: lla. Suurin osa LPS: n tapauksista lääkettä saaneessa ryhmässä havaittiin ensimmäisen hoitosyklin aikana ja olivat useimmiten lieviä (1.) tai kohtalaisia (2.) vaikeuksia: metastaattisella kolorektaalisyövällä - 34,3%, maha-suolikanavan stroomakasvaimilla - 44, 7%,maksasolusyöpään - 39,3%. Asteen 3 LPS: n ilmaantuvuus metastaattista kolorektaalisyöpää / maha-suolikanavan stroomakasvaimia / maksasolusyöpää sairastavilla potilailla oli vastaavasti 17,1% / 22% / 12,3%;
verenpaineen nousu: vaiheen III lumekontrolloitujen tutkimusten tulosten mukaan kohonnut verenpaine Stivarga-hoitoa saaneilla metastaattista paksusuolen ja paksusuolen syöpää sairastavilla potilailla oli 29,6%, lumeryhmän tutkittavilla - 7,5%. Ruoansulatuskanavan stroomakasvaimissa kohonnut verenpaine yleisesti lääkettä saaneilla potilailla oli 60,6% vs. 25,8% lumelääkeryhmässä. Maksasolukarsinoomassa kohonneen verenpaineen yleinen esiintyvyys lääkettä saaneilla potilailla oli 31% vs. 6,2% lumelääkeryhmässä. Suurin osa Stivarga-hoitoa saavien potilaiden verenpaineen kohonnut tapauksista rekisteröitiin ensimmäisen hoitosyklin aikana, ja niiden vakavuus oli lievä (1.) ja kohtalainen (2.): metastaattisessa kolorektaalisyövässä - 20,9%, maha-suolikanavan stroomakasvaimissa - 31,1%,maksasolusyöpään - 15,8%. Kolmannen asteen verenpaineen nousu oli: metastaattisessa kolorektaalisyövässä - 8,7%, maha-suolikanavan stroomakasvaimissa - 27,3%, maksasolusyövässä - 15,2%. Vakavan (neljännen) asteen verenpaineen nousu kirjattiin kerran potilaalla, jolla oli maha-suolikanavan stroomakasvain;
Proteinuria: Vaiheen III lumekontrolloiduissa tutkimuksissa hoitoon liittyvän proteinurian kumulatiivinen ilmaantuvuus metastaattista kolorektaalisyöpää sairastavilla potilailla oli 9,1% vs. 1,9% lumeryhmässä. Kun proteinuria oli kehittynyt lääkettä ottaneessa ryhmässä, 35,6%: lla potilaista, lumelääkeryhmässä - 54,5%: ssa tila ei palannut alkuperäisiin arvoihin. Ruoansulatuskanavan stroomakasvaimissa proteinuriaa esiintyi potilailla, jotka saivat lääkehoitoa, 6,8% vs. 1,5% lumelääkeryhmässä;
sydän- ja verisuonisairaudet: Kaikkien kliinisten tutkimusten tulosten mukaan Stivarga-hoidon aikana haittavaikutuksia (kaiken vaikeusasteen) sydämen häiriöinä havaittiin useammin 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla (N = 410) kuin alle-vuotiailla potilailla. 75-vuotiaat (N = 4108) - 13,7% ja 6,5%;
laboratorio- ja instrumentaalitutkimusten tiedot: kahden lumekontrolloidun vaiheen III tutkimuksen tulosten mukaan kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) pitoisuus oli korkeampi kuin VGN 34,6%: lla Stivargaa saaneista potilaista ja 17,2%: lla potilaista lumeryhmässä. TSH-tasot, jotka ylittivät VGN: n neljä kertaa, rekisteröitiin 6,5%: lla lääkettä saaneista potilaista ja 1,3%: lla lumelääkeryhmän potilaista. Vapaan trijodityroniinin (vapaa T3) pitoisuus, joka ei saavuttanut normin alarajaa, havaittiin 29,2%: lla lääkettä saaneiden potilaiden potilaista ja 20,4%: lla lumelääkeryhmän potilaista. Vapaan tyroksiinin (vapaa T4) pitoisuus, joka ei saavuttanut normin alarajaa, havaittiin 8,1%: lla lääkettä saaneista potilaista ja 5,6%: lla lumelääkeryhmän potilaista. Stivarga-hoitoa saavilla potilailla noin 4,6% tapauksista kehitti kilpirauhasen vajaatoiminnan, joka vaati hormonikorvaushoitoa.

Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa potilaat käyttivät Stivargaa päivittäisenä enimmäisannoksena 220 mg. Tällaisen yliannostuksen yhteydessä yleisimpiä haittavaikutuksia olivat ihoreaktiot, ripuli, dysfonia, suun limakalvon kuivuminen, limakalvotulehdus, ruokahalun heikkeneminen, kohonnut verenpaine ja yleinen heikkous.

Regorafenibin yliannostuksen hoitamiseksi sinun on välittömästi lopetettava Stivargan käyttö ja aloitettava tavallinen oireenmukainen hoito edellyttäen, että potilas on lääkärin valvonnassa, kunnes tila on vakiintunut.

Regorafenibin spesifistä vastalääkettä ei tunneta.

erityisohjeet

Stivargan päivittäinen annos (4 tablettia - 160 g) sisältää natriumia - 2,427 mmol (55,8 mg). Tämä on otettava huomioon potilailla, jotka noudattavat vähäistä tai suolatonta ruokavaliota ja seuraavat natriumin saantia.

Stivargan päivittäinen annos (4 tablettia - 160 g) sisältää 1,68 mg soijasta saatua lesitiiniä.

Lääkkeen siedettävyyttä hepatosellulaarista karsinoomaa sairastavilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet sorafenibihoitoa (joilta se peruttiin myrkyllisyyden tai vain pienien alle 400 mg sorafenibiannosten sietokyvyn vuoksi), ei määritetty, koska keskeisessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa saatujen tietojen määrää Vaihe III ei riittänyt.

Vaikutukset maksaan

Stivarga-hoidon aikana maksan toiminnan biokemiallisten testien parametreissa [alaniiniaminotransferaasi (ALAT), aspartaatti-aminotransferaasi (AST) ja bilirubiini] havaittiin usein poikkeavuuksia. Pienellä osalla potilaista havaittiin vakavia maksan toimintakokeiden rikkomuksia (3-4 vaikeusastetta) ja kliinisesti ilmaistuja maksan toiminnan häiriöitä (myös kuolemaan johtaneita).

Ennen hoidon aloittamista on suositeltavaa analysoida maksan toiminnan indikaattorit (ALAT, ASAT, bilirubiini). Lisäksi Stivarga-hoidon kahden ensimmäisen kuukauden aikana on tarpeen seurata maksan toimintaa vähintään kerran kahdessa viikossa, sitten tarvittaessa vähintään kerran kuukaudessa kliinisten indikaattorien mukaan.

Koska regorafenibi on uridiinidifosfaattiglukuronyylitransferaasin (UGT1A1) estäjä, se voi aiheuttaa lievää epäsuoraa (konjugoitumatonta) hyperbilirubinemiaa Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla.

Stivarga-hoitoon liittyvien maksan toimintaindikaattoreiden heikkenemisen yhteydessä (jos muita ilmeisiä syitä ei ole, esimerkiksi obstruktiivinen keltaisuus tai taustalla olevan taudin kehittyminen), lääkkeen annosta on muutettava ja potilaan tilaa on seurattava.

Infektiot

Stivarga-hoidon yhteydessä tartuntatautien esiintyvyys lisääntyy potilailla, joista osa on kuolemaan johtavia. Potilaan tilan heikkeneminen infektion etenemisen taustalla edellyttää hoidon lopettamisen kysymyksen tarkastelua.

Verenvuoto

Stivargan saantiin on liittynyt kliinisesti todistettua verenvuodon lisääntymistä, joista osa on kuolemaan johtavaa. Potilaat, joilla on verenvuotoriskitekijöitä ja tarvittaessa regorafenibin käyttö yhdessä antikoagulanttien (varfariini, fenprokumoni) tai muiden verenvuotoriskiä lisäävien lääkkeiden kanssa, edellyttävät koagulogrammaparametrien seurantaa sekä yleistä verikoketta.

Ennen hoidon aloittamista maksakirroosia sairastavien potilaiden on tutkittava ja seurattava ruokatorven suonikohjuja tavanomaisen lähestymistavan mukaisesti. Vakavan verenvuodon ilmaantuminen, jossa tarvitaan kiireellistä lääketieteellistä hoitoa, vaatii käsittelyn lopettamista.

Ruoansulatuskanavan perforaatio ja fistulat

Stivargaa saaneilla potilailla todettiin maha-suolikanavan perforaatioita (kuolemaan asti) ja maha-suolikanavan fistulien muodostumista. Nämä tapahtumat liittyvät kasvainten esiintymiseen vatsaontelossa.

Ruoansulatuskanavan seinämien perforaatio tai fistelin muodostuminen Stivarga-hoito on lopetettava.

IHD ja sydäninfarkti

Regorafenibi lisää sepelvaltimotaudin ja sydäninfarktin ilmaantuvuutta.

Potilaat, joilla on epävakaa angina pectoris tai angina pectoris 3 kuukauden sisällä ennen kurssin alkua, potilaat, joilla on äskettäinen sydäninfarkti (6 kuukautta ennen hoidon alkua) ja sydämen vajaatoiminta luokasta II tai korkeampi NYHA-luokituksen mukaan (New York kardiologinen yhdistys).

Iskeemisessä sydänsairaudessa on seurattava sydänlihasiskemian kliinisiä oireita ja, jos niitä esiintyy, lopeta Stivarga-hoito, kunnes potilaan tila on normalisoitunut. Lääkärin on tehtävä päätös lääkkeen käytön jatkamisesta arvioimalla huolellisesti tasapaino lääkkeen ottamisen hyötyjen ja mahdollisten riskien välillä kussakin yksittäistapauksessa. Jos iskemian kliiniset oireet jatkuvat, hoitoa ei tule jatkaa.

Kääntyvä posteriorinen enkefalopatiaoireyhtymä (PRES)

Stivarga-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu reversiibelia posteriorista enkefalopatiaa. PRES-oireyhtymän oireita ovat kohtaukset, päänsärky, tajunnan muutos, näkövamma / kortikaalinen sokeus, joskus yhdessä verenpainetaudin kanssa. Diagnoosin vahvistaminen vaatii aivojen kuvantamista.

Jos PRES-oireyhtymä kehittyy, lääkehoito tulee lopettaa, potilas tarvitsee verenpaineen hallintaa ja ylläpitohoitoa.

Lisääntynyt verenpaine

Stivarga lisää verenpaineen nousua. Ennen lääkkeen antamista ja sen aikana on tarpeen varmistaa verenpaineen säännöllinen seuranta ja sen nousun korjaaminen hyväksyttyjen hoitostandardien mukaisesti.

Kun kehittyy vaikea / jatkuva valtimoverenpainetauti, joka osoittaa vastustuskykyä riittävälle verenpainelääkkeelle, lääkärin on väliaikaisesti keskeytettävä hoito ja / tai pienennettävä regorafenibin annosta. Hypertensiivisen kriisin kehittyminen edellyttää Stivarga-lääkkeen lopettamista.

Haavan paranemishäiriöt

Jos on tarpeen suorittaa suuria kirurgisia toimenpiteitä, on suositeltavaa keskeyttää hoito väliaikaisesti, koska lääkkeet, joilla on antiangiogeenisiä vaikutuksia, voivat estää tai vaikeuttaa haavan paranemista.

Päätös syöpähoidon jatkamisesta leikkauksen jälkeen on suositeltavaa ottaen huomioon kliininen arvio haavan paranemisen riittävyydestä.

Myrkyllisyys ihon kautta

Useimmiten Stivarga-hoidon aikana on sellaisia haittavaikutuksia kuin ihottumat ja kämmenten-istukan erytrodysestesia. Kämmenten ja jalkojen myrkyllisen punoituksen kehittymisen estämiseksi on tarpeen hallita kovettumien muodostumista ja käyttää erityisiä inserttejä kengille ja käsineille käsille, jotka estävät pohjien ja kämmenten paineen. Taudin hoidossa on suositeltavaa käyttää keratolyyttisiä voiteita (esimerkiksi ureaan, salisyylihappoon tai a-hydroksyylihappoon perustuvia), joita tulisi levittää yksinomaan sairastuneelle iholle, sekä kosteuttavia voiteita suurina määrinä oireiden lievittämiseksi.

Tarvittaessa lääkäri voi päättää keskeyttää hoidon väliaikaisesti ja / tai pienentää Stivarga-annosta. Vakavissa tai toistuvissa ihoreaktioissa kurssi lopetetaan.

Laboratorioarvojen poikkeamat

Stivarga-valmistetta käytettäessä elektrolyyttihäiriöiden (mukaan lukien hypofosfatemia, hypokalsemia, hyponatremia ja hypokalemia) ja metabolisten häiriöiden (mukaan lukien TSH-tasojen nousu, lisääntynyt amylaasiaktiivisuus) taajuus lisääntyi. Yleensä nämä poikkeamat normista ovat luonteeltaan lieviä tai kohtalaisia, eikä niihin liity kliinisiä oireita. Jos niitä esiintyy, annosta ei tarvitse muuttaa tai hoitoa ei tarvitse lopettaa.

Stivargaa käyttävän syöpähoidon aikana on suositeltavaa seurata biokemiallisia ja metabolisia parametreja. Tarvittaessa käytetään korvaushoitoa, joka täyttää hyväksytyt hoitostandardit. Pysyvien tai toistuvien häiriöiden hoidon mahdollisuus hoidon väliaikaiseen keskeyttämiseen tai annoksen pienentämiseen harkitaan. Erityistapauksissa lääkehoito lopetetaan kokonaan.

Systeeminen myrkyllisyys

Kokeellisten tutkimusten aikana regorafenibiannoksen toistuvan annon hiirille, rotille ja koirille tulosten mukaan heillä oli haittavaikutuksia pääasiassa maksasta, munuaisista, ruoansulatuskanavasta, imusuonten / hematopoieettisista järjestelmistä, kilpirauhasesta, hormonaalisesta järjestelmästä, lisääntymisjärjestelmästä, ihosta. Rotilla tehty 26 viikon toistuvan annoksen toksisuustutkimus osoitti, että atrioventrikulaarisen (AV) venttiilin paksuuntuminen ilmaantui hieman. Tämä voi johtua ikään liittyvän fysiologisen prosessin kiihtyvyydestä. Näitä reaktioita havaittiin, jos systeeminen altistus oli ihmiselle suunnitellun altistumisen rajoissa tai sen alapuolella (verrattaessa AUC: tä - lääkkeen kokonaispitoisuuksia veriplasmassa koko tarkkailujakson ajan).

Hampaiden ja luiden muutokset sekä haitalliset vaikutukset lisääntymisjärjestelmään olivat voimakkaimpia nuorilla ja kasvavilla eläimillä, mikä viittaa Stivargan mahdolliseen riskiin lapsilla ja nuorilla.

Teratogeenisuus ja embryotoksisuus

Regorafenibin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole erityisesti tutkittu. Mutta sinun on otettava huomioon aineen kyky vaikuttaa haitallisesti sekä miesten että naisten lisääntymisjärjestelmään.

Rotilla ja koirilla tehdyissä tutkimuksissa regorafenibin toistuva käyttö altistuksissa, jotka olivat pienempiä kuin ihmisillä aiotut terapeuttiset altistukset (AUC: n vertailu), paljastivat kiveksissä, munasarjoissa ja kohdussa morfologiset muutokset, jotka olivat vain osittain palautuvia. Kaneilla tehdyissä kokeissa, jos altistus oli alle ihmisille suunnitellun altistuksen, rekisteröitiin lääkkeen embryotoksinen vaikutus (AUC-arvoa verrattaessa). Pääasiassa löydettiin sydämen, virtsajärjestelmän, suurten astioiden / luiden muodostumisen patologiat.

Vaikutus ajokykyyn ja monimutkaisiin mekanismeihin

Stivargaa käytettäessä ovat mahdollisia ei-toivottuja reaktioita, jotka voivat vaikuttaa psykomotoristen reaktioiden nopeuteen ja kykyyn lisätä keskittymistä. Tässä suhteessa on suositeltavaa välttää ajamista ja muita mahdollisesti vaarallisia toimintoja, kunnes nämä oireet häviävät.

Käyttö raskauden ja imetyksen aikana

Lisääntymisikäisten naisten on tärkeää tiedottaa Stivargan vaarallisista vaikutuksista sikiöön. Hoidon aikana ja 8 viikon ajan lääkkeen ottamisen jälkeen hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulisi käyttää luotettavaa ehkäisyä.

Regorafenibin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole tietoa, mutta sen vaikutusmekanismin perusteella on mahdollista olettaa, että lääkkeellä on kielteinen vaikutus sikiöön. Eläintutkimuksissa Stevargan on havaittu olevan lisääntymiselle vaarallinen.

Ei ole selvitetty, erittyykö regorafenibi ja sen aktiiviset metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa havaittiin, että regorafenibi ja sen metaboliitit erittyvät äidinmaitoon. Koska regorafenibin kielteisen vaikutuksen mahdollisuutta lasten kasvuun ja kehitykseen varhaisessa iässä (vastasyntyneestä lähtien) ei voida sulkea pois, imetys tulee lopettaa Stivarga-hoidon aikana.

Regorafenibilla ei ole tehty erityisiä tutkimuksia sen vaikutuksen arvioimiseksi ihmisen hedelmällisyyteen. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa hedelmällisyys väheni sekä miehillä että naisilla.

Lapsuuden käyttö

Stivargaa ei käytetä pediatriassa, koska sen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaille lapsille ja nuorille ei ole osoitettu.

Munuaisten vajaatoiminta

Kliinisten tutkimusten mukaan todettiin, että regorafenibin ja sen farmakologisesti aktiivisten metaboliittien M-2 ja M-5 altistuminen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on samanlainen kuin potilailla, joilla on normaali munuaisten toiminta. Siksi regorafenibin annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Stivargan syöpähoitoa ei suositella potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, koska sen käytön turvallisuudesta ja tehokkuudesta ei ole luotettavaa tietoa.

Maksan toiminnan rikkomuksista

Maksalla on tärkeä rooli regorafenibin erittymisessä.

Stivarga-hoidon vastaanottamista potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta, on seurattava tarkoin potilaan tilan suhteen.

Vakavan maksan toimintahäiriön tapauksessa, joka kuuluu Child-Pugh-luokituksen mukaiseen luokkaan C, Stivarga-valmisteen käyttöä ei suositella, koska tämän potilasryhmän turvallisuutta ja tehoa koskevista tutkimuksista ei ole tietoja, ja lääkealtistus saattaa lisääntyä.

Käyttö vanhuksille

Iäkkäät potilaat eivät tarvitse annoksen muuttamista.

Huumeiden vuorovaikutus

CYP3A4: n induktorit / CYP3A4: n ja UGT1A9: n estäjät

In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että regorafenibin metabolia tapahtuu osallistumalla sytokromi CYP3A4- ja UGT1A9-entsyymeihin. Vahvan CYP3A4-isoentsyymi ketokonatsolin estäjän käyttö 18 päivän ajan annoksella 400 mg yhdistettynä kerta-annokseen regorafenibin 5. päivänä annoksella 160 mg johti regorafenibin keskimääräisen vaikutuksen (AUC) lisääntymiseen noin 33% ja sen aktiivisten metaboliittien (M -2 ja M-5) noin 90%. Stivargan samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A4-isoentsyymin estäjien, kuten greippimehun, vorikonatsolin, itrakonatsolin, posakonatsolin, ketokonatsolin, telitromysiinin, klaritromysiinin, kanssa ei suositella, koska niiden vaikutusta regorafenibin ja sen aktiivisten metaboliittien tehoon vakaassa tilassa ei ole tutkittu.

Ei ole suositeltavaa käyttää voimakkaita UGT1A9-estäjiä, kuten diflunisaali-, mefenaamihappo- ja niflumihappoja, samanaikaisesti regorafenibin kanssa, koska niiden vaikutusta regorafenibin ja sen aktiivisten metaboliittien altistukseen tasapainotilassa ei ole tutkittu.

Vahvan CYP3A4-induktorin rifampiinin käyttö 9 päivän ajan 600 mg: n annoksena yhdistettynä kerta-annokseen regorafenibin 7. päivänä 160 mg: n annoksella vähensi regorafenibin keskimääräistä vaikutusta (AUC) noin 50%, mikä lisäsi aktiivisen metaboliitin M-5 keskimääräistä vaikutusta 3-4 kertaa M-2-metaboliitin altistuksessa ei havaittu muutoksia.

Muut voimakkaat CYP3A4: n induktorit, kuten karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali, voivat lisätä regorafenibin metaboliaa; niiden yhteiskäyttöä Stivargan kanssa ei suositella. Valitaan lääkkeet, jotka eivät vaikuta CYP3A4: een tai indusoi sitä vähän.

Substraatit UGT1A1 ja UGT1A9

In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että regorafenibi, kuten aktiivinen metaboliitti M-2, estää UGT1A1: n ja UGT1A9: n aiheuttamaa glukuronidaatiota. Tässä tapauksessa M-5-metaboliitti estää UGT1A1: ää yksinomaan konsentraatioina, jotka saavutetaan tasapainotilassa in vivo.

Regorafenibin käyttö, jota seurasi 5 vuorokauden tauko ennen irinotekaania, lisäsi SN-38-substraatin UGT1A1 ja irinotekaanin aktiivisen metaboliitin keskimääräistä vaikutusta (AUC) noin 44%. Irinotekaanin AUC kasvoi myös noin 28%. Nämä indikaattorit osoittavat, että yhdistetty käyttö regorafenibin kanssa voi lisätä UGT1A1- ja UGT1A9-substraattien systeemistä altistusta.

Rintasyöpäresistenssiproteiini (BCRP) ja P-glykoproteiinisubstraatit

Regorafenibin käyttö 14 päivän ajan 160 mg: n annoksena ennen kerta-annosta rosuvastatiinia, joka on BCRP: n substraatti, 5 mg: n annoksella lisäsi rosuvastatiinin keskimääräistä vaikutusta (AUC) 3,8 kertaa ja sen keskimääräistä C _max (plasman maksimipitoisuus) kasvoi 4, 6 kertaa. Yhdistetty käyttö regorafenibin kanssa voi lisätä muiden BCRP-substraattien, kuten atorvastatiinin, metotreksaatin, fluvastatiinin, pitoisuutta plasmassa. Tarvittaessa tällainen lääkkeiden yhdistetty käyttö vaatii potilaan tilan seurantaa BCRP-substraattien lisääntyneen altistuksen merkkien ja oireiden tunnistamiseksi.

Kliinisten tutkimusten aikana havaittiin, että regorafenibi ei vaikuta digoksiinin farmakokineettisiin parametreihin, minkä seurauksena sitä voidaan käyttää yhdessä P-glykoproteiinisubstraattien, kuten digoksiinin, kanssa. Samaan aikaan niiden välillä ei ole kliinisesti merkittävää keskinäistä vaikutusta.

P-glykoproteiini ja BCRP-estäjät / P-glykoproteiini ja BCRP-stimulantit

In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että regorafenibin aktiiviset metaboliitit (M-2 ja M-5) ovat P-glykoproteiinin ja BCRP: n substraatteja. Tässä suhteessa BCRP: n ja P-glykoproteiinin estäjät ja stimulantit voivat häiritä M-2: n ja M-5: n altistumista. Tällä hetkellä saatujen tutkimustulosten kliinistä merkitystä ei tunneta.

CYP-isoformin selektiiviset substraatit

In vitro -tutkimusten tulosten mukaan todettiin, että regorafenibi in vivo vakaan tilan aikana saavutetuilla pitoisuuksilla (_Cmax plasmassa 8,1 μmol) on sytokromien CYP2C8, 2C9, 2B6 kilpaileva estäjä. Sen inhiboiva vaikutus in vitro CYP3A4: ää ja CYP2C19: tä vastaan on paljon heikompi.

Regorafenibin vaikutusta 14 päivän ajan 160 mg: n annoksella tutkittiin markkerisubstraattien CYP2C9 (varfariini), CYP2C8 (rosiglitatsoni), CYP2C19 (omepratsoli), CYP3A4 (midatsolaami) farmakokinetiikkaan. Tulosten perusteella määritettiin, että Stivargaa voidaan käyttää samanaikaisesti CYP: n 2C8, 2C9, 3A4 ja 2C19 substraattien kanssa. Lääkkeiden välillä ei ollut kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia.

Antibakteeriset lääkkeet

Pitoisuus-aika-profiilin perusteella voidaan päätellä, että regorafenibi ja sen metaboliitit ovat maksan ja suoliston verenkierrossa.

Kun regorafenibia annetaan samanaikaisesti neomysiinin kanssa, joka on heikosti imeytynyt mikrobilääke, jota käytetään maha-suolikanavan kasviston hävittämiseen, regorafenibin altistuminen ei muutu, mutta antibiootti voi vaikuttaa sen maksan ja suoliston verenkiertoon. Verrattaessa regorafenibin farmakologista aktiivisuutta sekä in vivo että in vitro, havaittiin sen aktiivisten metaboliittien M-2 ja M-5 altistuksen väheneminen noin 80%. Neomysiinin ja regorafenibin välisen vuorovaikutuksen kliinistä merkitystä ei tunneta, mutta se voi olla syy jälkimmäisen tehokkuuden heikkenemiseen.

Regorafenibin farmakokineettistä yhteisvaikutusta muiden antibioottien kanssa ei ole tutkittu.

Sappisuolojen kompleksiset yhdisteet

On todennäköistä, että regorafenibi, samoin kuin sen aktiiviset metaboliitit M-2 ja M-5, joutuvat maksan ja suoliston verenkiertoon. Sappisuolaa kompleksoivat yhdisteet, kuten kolestyramiini ja kolestageli, voivat olla vuorovaikutuksessa regorafenibin kanssa muodostaen liukenemattomia komplekseja, jotka häiritsevät aineen imeytymistä / reabsorptiota, mikä todennäköisesti vähentää sen altistumista. Näiden mahdollisten yhteisvaikutusten kliinistä merkitystä ei tunneta, mutta se voi heikentää regorafenibin tehokkuutta.

Analogit

Stivargan analogit ovat: Imatib, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, syntyperäinen sunitinibi jne.

Varastointiehdot

Säilytä alle 30 ° C: n lämpötilassa alkuperäispakkauksessa. Pidä poissa lasten ulottuvilta.

Ensimmäisen avaamisen jälkeen lääke on käytettävä 7 viikon kuluessa.

Säilyvyysaika on 3 vuotta.

Apteekeista luovuttamisen ehdot

Annetaan reseptillä.

Arvostelut: Stivarg

Muutamat arvostelut Stivargista ovat enimmäkseen positiivisia. Ne ovat lähinnä vanhusten sukulaisten luona, joissa lääkkeen ottaminen parantaa merkittävästi elämänlaatua, lievittää kipua ja estää taudin etenemistä.

Joissakin tapauksissa on osoitettu, että hoito oli lopetettava sellaisten negatiivisten sivureaktioiden vuoksi kuin ihottuma, pahoinvointi ja voimakas verenpaineen nousu.