Mekinist

2024 Kirjoittaja: Rachel Wainwright | [email protected]. Viimeksi muokattu: 2023-12-15 07:39

Mekinist: käyttöohjeet ja arvostelut

1. Vapauta muoto ja koostumus
2. Farmakologiset ominaisuudet
3. Käyttöaiheet
4. Vasta-aiheet
5. Levitysmenetelmä ja annostus
6. Haittavaikutukset
7. Yliannostus
8. Erityiset ohjeet
9. Käyttö raskauden ja imetyksen aikana
10. Käytä lapsuudessa
11. Jos munuaisten toiminta on heikentynyt
12. Maksan toiminnan rikkomuksista
13. Huumeiden vuorovaikutus
14. Analogit
15. Varastointiehdot
16. Apteekeista luovuttamisen ehdot
17. Arvostelut
18. Hinta apteekeissa

Latinankielinen nimi: Mekinist

ATX-koodi: L01XE25

Vaikuttava aine: trametinibi (trametinibi)

Valmistaja: Novartis Pharma Stein, AG (Novartis Pharma Stein, AG) (Sveitsi); Skopinsky Pharmaceutical Plant, LLC (Venäjä); GlaxoSmithKline Manufacturing S.p. A. (GlaxoSmithKline Manufacturing, SpA) (Italia)

Kuvaus ja valokuvapäivitys: 2.7.2019

Mekinist on lääke, jolla on kasvainvastainen vaikutus.

Vapauta muoto ja koostumus

Annostusmuoto Mekinist - kalvopäällysteiset tabletit:

annos 0,5 mg: kaksoiskupera, soikea, keltainen kuori, kaiverrettu GS toisella puolella, TFC toisella puolella;
annos 2 mg: kaksoiskupera, pyöreä, vaaleanpunainen vaippa, kaiverrettu GS toisella puolella, HMJ toisella puolella

Pakkaus: pahvilaatikossa 1 7 tai 30 tabletin pullo ja Mekinistin käyttöohjeet.

Yhden tabletin koostumus:

vaikuttava aine: trametinibi - 0,5 tai 2 mg (dimetyylisulfoksiditrametetinibin muodossa - 0,563 5 tai 2,254 mg);
apukomponentit (0,5 / 2 mg): hypromelloosi 2910 - 7,25 / 8,25 mg; mannitoli - 95,47 / 106,95 mg; magnesiumstearaatti - 1,09 / 1,24 mg; mikrokiteinen selluloosa - 36,25 / 41,25 mg; kroskarmelloosinatrium - 4,35 / 4,95 mg; kolloidinen piidioksidi - 0,01 / 0,04 mg; natriumlauryylisulfaatti - 0,017 / 0,068 mg;
kalvokuori (0,5 / 2 mg): Opadry keltainen 03B120006 (titaanidioksidi - 28%; makrogoli-400 - 7%; hypromelloosi - 63%; väriaine keltainen rautaoksidi - 2%) - 4,35 / 0 mg; Opadry pinkki YS-1-14762-A (polysorbaatti-80 - 1%; titaanidioksidi - 31,04%; hypromelloosi - 59%; makrogoli-400 - 8%; punainen rautaoksidiväriaine - 0,96%) - 0 / 4,95 mg.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Trametinibimonoterapian vaikutusmekanismi

Trekinetinibi, Mekinistin vaikuttava aine, on erittäin selektiivinen allosteerinen estäjä mitogeeniaktivoitujen proteiinikinaasien 1 ja 2 (MEK1 ja MEK2) aktivoitumisessa; ne ovat tärkeimpiä komponentteja ERK-signalointireitissä (kinaasi, jota säätelee solunulkoinen signaali). Melanoomaa ja muita syöpiä sairastavilla potilailla tämä reitti aktivoituu yleensä BRAF-geenin (B-Raf-proteiinia koodaavan ihmisen geenin) mutatoiduilla muodoilla, mikä puolestaan johtaa MEK: n aktivoitumiseen ja stimuloi kasvainsolujen kasvua.

Trametinibi estää MEK: n kinaasiaktiivisuutta ja melanooman ja ei-pienisoluisten keuhkosyöpäsolulinjojen kasvua BRAF V600 -geenimutaation avulla. Aineella on kasvaimenvastainen vaikutus melanooman ksenograftimalleissa, joissa on BRAF V600 -geenimutaatio.

BRAF-geenin mutaatioita havaitaan ei-pienisoluisissa keuhkosyövissä (2% tapauksista) ja adenokarsinoomissa (useimmiten). Mutaation tyyppi V600E muodostaa noin 50% tämän geenin kaikkien mutaatioiden määrästä ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä; muita mutaatioita löytyy myös, esimerkiksi V600K, mikä johtaa myös BRAF: n konstitutiivisen aktivaation kehittymiseen ja osoittaa herkkyyttä BRAF: n estäjille.

Trametinibin vaikutusmekanismi yhdistettynä dabrafenibiin

Dabrafenibi on yksi voimakkaista adenosiinitrifosfaatin (ATP) kilpailevista selektiivisistä kinaasien estäjistä, jotka muodostuvat BRAF-geenin (villityyppi ja V600) sekä villityypin C-Raf-kinaasien mutaation seurauksena. BRAF-geenin onkogeenisillä mutaatioilla tapahtuu RAS / RAF / MEK / ERK-reitin konstitutiivinen aktivaatio ja kasvainsolujen kasvu stimuloidaan.

Yhdistetty hoito dabrafenibin kanssa tällä signalointireitillä saa aikaan kahden kinaasin - MEK: n ja B-Raf: n - eston, kun yhdistettynä saadaan aikaan proliferatiivisen signaalin johtumisen tehokkaampi esto verrattuna kunkin komponentin monoterapiaan.

Dabrafenibin ja trametinibin samanaikaisella käytöllä on additiivinen / synergistinen vaikutus ei-pienisoluisen keuhkosyövän ja melanooman solulinjoissa, joissa on BRAF V600 -geenimutaatio, ja viivästyttää resistenssin syntymistä melanoomaksenografteissa, joissa on BRAF V600 -geenimutaatio.

Farmakodynaamiset prosessit

Trametinibin on osoitettu vähentävän fosforyloitunutta ERK-aktiivisuutta BRAF V600 -mutatoituneissa melanoomakasvainsolulinjoissa sekä ei-pienisoluisen keuhkosyövän ja melanooman ksenograftimalleissa.

Trametinibin käyttö melanoomapotilailla, joilla on mutaatioita NRAS- ja BRAF-geeneissä, johtaa annosriippuvaisiin muutoksiin kasvaimen biomarkkereissa, mukaan lukien p27: n (apoptoosin markkeri) pitoisuuden kasvu ja fosforyloidun ERK: n ja Ki-67: n (tuumorisolujen lisääntymisen merkki) estäminen.

Kun trametinibia on käytetty toistuvasti kerran päivässä 2 mg: n annoksella, aineen keskimääräiset pitoisuusarvot ylittävät prekliinisen tavoitekonsentraation 24 tunnin välein lääkesovellusten välillä. Tämä saa aikaan MEK-signalointireitin pysyvän eston.

Farmakokinetiikka

Trametetinibin oraalisen annon jälkeen C _max (maksimipitoisuus) saavutetaan 1,5 tunnissa. Mekinist 2 mg: n oraalisen kerta-annoksen jälkeen keskimääräinen absoluuttinen hyötyosuus on 72% verrattuna laskimonsisäisen annon jälkeen. Toistuvan käytön jälkeen C _max ja AUC (pitoisuus-aika-farmakokineettisen käyrän alla oleva alue) kasvavat annoksesta riippuen.

Toistuvan Mekinist-valmisteen päivittäisen 2 mg: n annoksen seurauksena C _{max: n} ja AUC: n (trametinibialtistus) geometriset keskiarvot sekä pitoisuus ennen seuraavan annoksen käyttöä olivat 22,2 ng / ml, 370 ng × h / ml ja 12,1 ng / ml, kun taas _{Cmax: n} suhde vähimmäispitoisuuteen (1,8) oli pieni.

Eri potilaiden vaihtelu on pieni (alle 28%). Kun yksi Mekinist-annos on annettu samanaikaisesti runsaasti rasvaa sisältävän, kaloripitoisen ruoan kanssa, AUC-arvo pienenee 10% ja C _max -arvo 70% verrattuna näihin indikaattoreihin, jotka havaitaan trametinibin tyhjään vatsaan ottamisen jälkeen.

Sitoutumisaste veriplasman proteiineihin on korkea (tasolla 97,4%). V _d (jakautumistilavuus) antamisen jälkeen aineen laskimonsisäisesti mikroannoksesta 0,005 mg on 1060 L.

Trametetinibin metabolia tapahtuu pääasiassa deasetyloinnin tai deasetylaation kautta, jossa on monoksidoitumista. Tämän jälkeen deasyloitu metaboliitti metaboloituu edelleen glukuronidaation avulla. Deasetylaatio johtuu karboksyyliesteraaseista ja mahdollisesti muista hydrolyyttisistä isoentsyymeistä.

Pitkäaikaisessa käytössä kerran päivässä (päivittäin) trametinibia kertyy 2 mg, keskimääräinen kertymissuhde on 6,0. Keskimääräinen päätetapahtuma T _1/2 (puoliintumisaika) yhden annoksen ottamisen jälkeen on 127 tuntia (5,3 päivää). Tasapainopitoisuus saavutetaan viidentenätoista päivänä. Trametinibin puhdistuma plasmasta on 3,21 l / h.

Kun oraalisesti on annettu [^14C] -leimatun trametinibiannoksen kerran liuoksena kymmenen päivän keräysjakson jälkeen, jaettu kokonaisannos on pieni (jopa 50%), mikä liittyy pitkään T _{1/2: een}.

Trametetinibin metaboliset tuotteet erittyvät pääasiassa suoliston kautta (yli 80% radioaktiivisuudesta löytyy ulosteesta), pieni osa annoksesta erittyy munuaisten kautta (enintään 19%). Lähtöaine on alle 0,1% munuaisten kautta erittyvää trametinibia.

Trametinibin (1 kerran päivässä, 2 mg) ja dabrafenibin (2 kertaa päivässä, 150 mg) yhdistetty käyttö lisää dabrafenibin AUC- arvoa 23% ja _Cmax- arvoa 16%. Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan trametinibin biologisen hyötyosuuden vähäinen lasku määritettiin laskemalla, mikä vastaa 12%: n AUC-arvon pienenemistä. Nämä muutokset AUC- ja C _{max -arvoissa} eivät ole kliinisesti merkittäviä.

Farmakokineettisistä parametreista ei ole tietoa potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta ja kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta.

Käyttöaiheet

metastaattinen tai leikkaamaton melanooma BRAF V600 -geenimutaatiolla: monoterapiana ja yhdessä dabrafenibin kanssa; Mekinist monoterapiana potilaille, joilla tauti etenee edellisen BRAF-estäjähoidon taustalla, on tehoton;
tila vaiheen III melanooman täydellisen resektion jälkeen BRAF V600 -geenimutaatiolla: monoterapiana ja yhdessä dabrafenibin kanssa; käytetään adjuvanttihoitoon;
yleinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja BRAF V600 -geenimutaatio: Mekinistiä käytetään hoitoon yhdessä dabrafenibin kanssa.

Vasta-aiheet

Absoluuttinen:

verkkokalvon laskimotukos (RVO);
raskaus ja imetys;
ikä enintään 18 vuotta;
yksilöllinen suvaitsemattomuus lääkkeen komponentteihin.

Sukulainen (Mekinist nimitetään lääkärin valvonnassa):

keskivaikean tai vakavan maksan toiminnan rikkomukset;
vaikea munuaisten toimintahäiriö;
sairaudet, joita voi esiintyä vasemman kammion toiminnan heikentyessä.

Mekinist, käyttöohjeet: menetelmä ja annostus

Mekinist-tabletit otetaan suun kautta vesilasillisen kanssa, mieluiten tunti ennen ateriaa tai 2 tuntia sen jälkeen.

Hoidon tulee suorittaa lääkäri, jolla on kokemusta syöpälääkkeiden käytöstä.

BRAF V600 -geenimutaation vahvistus validoidulla tai hyväksytyllä testillä on saatava ennen hoidon aloittamista (joko yksin tai yhdessä dabrafenibin kanssa).

Dabrafenibia tulee käyttää sen ohjeissa kuvatun annostusohjelman mukaisesti.

Mekinist otetaan 2 mg (enintään) kerran päivässä. Kun sitä käytetään yhdessä dabrafenibin kanssa, Mekinist suositellaan otettavaksi päivittäin samaan aikaan dabrafenibin aamu- tai ilta-annoksen kanssa.

Jos annos unohtuu, se on otettava mahdollisimman pian, ellei seuraavaan kerta-annokseen ole jäljellä alle 12 tuntia.

Jos Mekinist-valmisteen käytön aikana ilmenee ei-toivottuja reaktioita, on mahdollista keskeyttää hoito, pienentää annosta tai peruuttaa hoito kokonaan.

Annoksen asteittainen pienentäminen olettaa: ensimmäinen vähennys 1,5 mg: aan päivässä, toinen - 1 mg: aan päivässä. Pienempää Mekinist-annosta ei suositella.

Annosmuutos haittavaikutusten vakavuuden mukaan (toksisuuskriteerit CTC-AE-asteikolla):

Aste I tai II (siedettävä): Hoidon jatkaminen on osoitettu muuttamatta annosta lääkärin valvonnassa kliinisten käyttöaiheiden mukaisesti;
luokka II (sietämätön) tai III: hoidossa on pidettävä tauko, kunnes häiriöiden vakavuus saavuttaa 0 - I astetta. Kun jatkat Mekinist-valmisteen käyttöä, sinun on pienennettävä annosta yhdellä tasolla (enintään 1,5 mg päivässä);
luokka IV: on suositeltavaa keskeyttää hoito tai pitää tauko, kunnes haittatapahtumien vakavuus saavuttaa 0 - I astetta. Kun jatkat Mekinist-valmisteen käyttöä, sinun on pienennettävä annosta yhdellä tasolla.

Sen jälkeen kun haittavaikutus on korjattu tehokkaasti, lääkkeen annosta voidaan nostaa vaiheittain saman kaavan mukaisesti.

Jos dabrafenibin yhdistelmäkäytön aikana ilmenee haittavaikutuksia, molempien lääkkeiden annosta tulee pienentää ja hoito keskeyttää tai lopettaa kokonaan. Poikkeuksia ovat seuraavat tapaukset (joissa vaaditaan vain Mekinist-annosohjelman korjaamista):

pienentynyt LVEF (vasemman kammion ejektiofraktio);
OVS ja OPES (verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtoaminen);
IBL (interstitiaalinen keuhkosairaus), keuhkokuume.

Kun LVEF: n oireeton absoluuttinen väheneminen kehittyy yli 10% alkuperäisestä tasosta, ja poistumisosuus on alle normin alarajan, Mekinist-valmisteen käyttö peruutetaan. Jos samanaikaista hoitoa annetaan, dabrafenibia voidaan jatkaa samalla annoksella. Jos LVEF palautuu, Mekinist-hoitoa voidaan jatkaa yhdellä tasolla pienennetyllä annoksella potilaan tilaa tarkasti seurattaessa.

Jos vasemman kammion toimintahäiriöt vastaavat luokkaa III tai IV tai jos LVEF vähenee toistuvasti ei palautumassa, Mekinist peruutetaan kokonaan.

Jos potilas valittaa näöntarkkuuden heikkenemisestä, näön heikkenemisestä tai näön hämärtymisestä, silmälääkäri tulisi suorittaa välittömästi. Jos tämä paljastaa OVS: n, Mekinist peruutetaan välittömästi.

OPES-taudinmäärityksessä on noudatettava lääkeannoksen säätöjärjestelmää:

Aste I: hoito-ohjelmaan ei tehdä muutoksia, ja verkkokalvon kunto on arvioitava kuukausittain. Jos tauti etenee, on noudatettava seuraavia ohjeita, Mekinist-valmisteen käyttö keskeytetään enintään kolmen viikon ajaksi;
II - III aste: lääkkeen käyttö keskeytetään enintään kolmeksi viikoksi;
II - III aste, joka paranee 3 viikon kuluessa 0 - I asteeseen: lääkettä voidaan jatkaa annoksella, jota pienennetään 0,5 mg. Jos Mekinistiä käytetään 1 mg: n annoksena, hoito lopetetaan;
Asteet II - III, ei parantunut 3 viikon kuluessa vähintään I asteen tasolle: hoito lopetetaan kokonaan.

Jos epäillään IBD: tä tai keuhkotulehdusta, Mekinist-hoito lopetetaan kliinisen tutkimuksen suorittamiseen, mukaan lukien potilaat, joilla on uusia / progressiivisia oireita (mukaan lukien yskä, hengenahdistus, hypoksia, pleuraefuusio tai infiltraatit). Jos diagnoosi vahvistetaan, mukaan lukien näiden tautien yhteys Mekinist-hoitoon, lääke peruutetaan.

Sivuvaikutukset

Kriteerit mahdollisten haittavaikutusten arvioimiseksi niiden kehittymisen tiheyden mukaan:> 10% - hyvin usein; (> 1% ja 0,1% ja 0,01% ja <0,1%) - harvoin; <0,01% - hyvin harvinainen.

Monoterapia leikkaamattomalle tai metastaattiselle melanoomalle

Useimmiten (yli 20% tapauksista) Mekinist-valmisteen käytön taustalla kehittyy sellaisia häiriöitä kuin väsymys, ripuli, ihottuma, perifeerinen turvotus, aknemuotoinen dermatiitti, pahoinvointi.

Trametinibin kliinisissä tutkimuksissa tehtiin ripulin ja ihottuman oireenmukainen hoito.

Mahdolliset rikkomukset:

tarttuvat ja loistaudit: usein - pustulaarinen ihottuma, paronykia, follikuliitti, ihonalaisen kudoksen ja ihon syvien kerrosten tarttuva vaurio;
immuunijärjestelmä: harvoin - yliherkkyys; häiriöiden mahdollinen kehittyminen kuumeen, ihottuman, maksaentsyymien lisääntyneen aktiivisuuden, näön heikkenemisen muodossa;
veri ja imukudos: usein - anemia;
näön elin: usein - periorbitaalinen ödeema, heikentyminen ja näön hämärtyminen; harvoin - RVO, korioretinopatia, verkkokalvon irtoaminen, näköhermopään turvotus;
aineenvaihdunta ja ravitsemus: usein - kuivuminen;
alukset: hyvin usein - verenvuoto, valtimon hypertensio; useimmissa tapauksissa verenvuoto oli lievää, mutta on raportoitu vakavasta kulusta, joka määritellään oireenmukaiseksi verenvuodoksi elimessä tai kehon kriittisellä alueella, samoin kuin kallonsisäiseen verenvuotoon, joka päättyy kuolemaan; usein - imusuonten turvotus;
sydän: usein - pienentynyt ejektiofraktio, vasemman kammion toimintahäiriö, bradykardia; harvoin - sydämen vajaatoiminta;
ruoansulatuskanava: hyvin usein - suun kuivuminen, vatsakipu, ripuli, ummetus, oksentelu, pahoinvointi; usein suutulehdus; harvoin - koliitti, maha-suolikanavan perforaatio;
hengityselimet: hyvin usein - hengenahdistus, yskä; usein - keuhkokuume, nenäverenvuoto; harvoin - IBL;
tuki- ja sidekudos: usein - kreatiinifosfokinaasin aktiivisuuden lisääntyminen veressä; harvoin - rabdomyolyysi;
iho ja ihonalainen kudos: hyvin usein - hiustenlähtö, kutiava iho, kuiva iho, ihottuma, aknemuotoinen dermatiitti; usein - ihon halkeamia, punoitusta, ihon kuorintaa, kämmenten ja jalkapohjan erytrodysestesian oireyhtymää;
instrumentaaliset ja laboratoriotiedot: usein - alaniiniaminotransferaasin, aspartaattiaminotransferaasin, alkalisen fosfataasin aktiivisuuden lisääntyminen;
yleiset häiriöt; hyvin usein - kuume, perifeerinen turvotus, lisääntynyt väsymys; usein - voimattomuus, limakalvotulehdus, kasvojen turvotus.

Leikkaamattoman tai metastaattisen melanooman hoito trametinibilla yhdessä dabrafenibin kanssa

Useimmiten (≥ 20%: lla potilaista) kehittyi seuraavia sairauksia: yskä, ihottuma, kuume, väsymys, päänsärky, oksentelu, pahoinvointi, vilunväristykset, ripuli, nivelkipu, hypertensio, perifeerinen turvotus.

Mahdolliset rikkomukset (perustuvat kliinisten tutkimusten MEK 115306 ja MEK116513 yhdistettyihin tietoihin n = 559):

pahanlaatuiset, hyvänlaatuiset ja määrittelemättömät kasvaimet (mukaan lukien polyypit ja kystat): usein - SCRC (ihon okasolusyöpä), papillooma (mukaan lukien ihon papillooma), seborrooinen keratoosi; harvoin - primaarisen melanooman uusi painopiste, acrochordon;
tarttuvat ja loistaudit: hyvin usein - nenänielun tulehdus; usein - virtsateiden infektiot, paronykia, follikuliitti, pannikuliitti, pustulaarinen ihottuma;
immuunijärjestelmä: harvoin - yliherkkyys;
veri ja imukudos: usein - neutropenia, trombosytopenia, anemia, leukopenia;
hermosto: hyvin usein - huimaus, päänsärky;
tuki- ja liikuntaelinjärjestelmä: hyvin usein - lihaskipu, nivelkipu, raajojen kipu; usein - lisääntynyt kreatiinifosfokinaasin aktiivisuus veressä, lihaskouristukset; harvoin - rabdomyolyysi;
iho ja ihonalainen kudos: hyvin usein - ihottuma ja kutina, kuiva iho, aknemuotoinen dermatiitti; usein - yöhikoilu, hyperkeratoosi, hiustenlähtö, punoitus, aktiininen keratoosi, ihovauriot, ihon pinnalliset halkeamat, pannikuliitti, kämmenten ja plantaarisen erytrodysestesian oireyhtymä, liikahikoilu;
näön elin: usein - heikentynyt ja näön hämärtyminen; harvoin - uveiitti, korioretinopatia, periorbitaalinen ödeema, verkkokalvon irtoaminen;
alukset: hyvin usein - verenvuoto, valtimon hypertensio; usein - valtimon hypotensio; harvoin - imusuonten turvotus;
sydän: usein - bradykardia, pienentynyt ejektiofraktio; harvoin - sydämen vajaatoiminta, vasemman kammion toimintahäiriö;
ruoansulatuskanava: hyvin usein - ummetus, vatsakipu, oksentelu, ripuli, pahoinvointi; usein - suutulehdus, suun kuivuminen; harvoin - maha-suolikanavan perforaatio, haimatulehdus;
hengityselimet: hyvin usein - yskä; usein - hengenahdistus; harvoin - keuhkokuume, IBL;
munuaiset ja virtsateet: usein - munuaisten vajaatoiminta; harvoin - akuutti munuaisten vajaatoiminta, nefriitti;
aineenvaihdunta ja ravitsemus: hyvin usein - ruokahaluttomuus; usein - hyponatremia, hypofosfatemia, hyperglykemia;
laboratorio- ja instrumentaalitiedot: hyvin usein - aspartaattiaminotransferaasin ja alaniiniaminotransferaasin aktiivisuuden kasvu usein - gamma-glutamyylitransferaasin ja alkalisen fosfataasin lisääntynyt aktiivisuus veressä;
yleiset häiriöt: hyvin usein - perifeerinen turvotus, väsymys, kuume, limakalvotulehdus, voimattomuus, vilunväristykset; usein - kasvojen turvotus, flunssan kaltainen oireyhtymä.

Melanooman adjuvanttihoito trametinibilla yhdessä dabrafenibin kanssa

Kun Mekinistiä käytettiin yhdessä dabrafenibin kanssa, kuume, ihottuma, päänsärky, lisääntynyt väsymys, pahoinvointi, vilunväristykset, oksentelu, ripuli, lihaskipu ja nivelkipu havaittiin useimmiten (yli 20%: lla potilaista).

Mahdolliset rikkomukset (kliinisen tutkimuksen tulosten mukaan m = 435):

veri ja imukudos: hyvin usein - neutropenia (mukaan lukien kuumeinen neutropenia sekä tapaukset, joissa neutropenian kriteerit täyttävät neutrofiilit vähenevät);
tuki- ja liikuntaelinjärjestelmä: hyvin usein - lihaskipu (mukaan lukien tuki- ja liikuntaelinten kipu ja rintakipu), nivelkipu, lihaskouristukset (mukaan lukien lihasjäykkyys), raajojen kipu; harvoin - rabdomyolyysi;
infektiot ja hyökkäykset: hyvin usein - nenänielun tulehdus (mukaan lukien nielutulehdus);
näön elin: usein - korioretinopatia (mukaan lukien korioretinaaliset häiriöt), verkkokalvon irtoaminen (mukaan lukien makulasella olevat OPES ja OPES), uveiitti;
munuaiset ja virtsateet: harvoin - munuaisten vajaatoiminta;
iho ja ihonalainen kudos: hyvin usein - kuiva iho (mukaan lukien kseroderma ja kseroosi), ihottuma (mukaan lukien punoitus, kutina, makulopapulaarinen, yleistynyt, makulaarinen, vesikulaarinen, nodulaarinen, pustulaarinen), aknemuotoinen dermatiitti, kutina (mukaan lukien sukuelimet) ja sukupuolielimet punoitus (mukaan lukien yleistynyt); usein - palmar-plantar-erytrodysestesian oireyhtymä;
hengityselimet: hyvin usein - yskä (mukaan lukien tuottava);
suonet: hyvin usein - verenvuoto (tähän häiriöön sisältyy lukuisia sairauksia, jotka yhdistää yleinen termi "verenvuoto"), valtimoiden hypertensio (mukaan lukien hypertensiivinen kriisi)
ruoansulatuskanava: hyvin usein - ripuli, pahoinvointi, vatsakipu (ylävatsassa ja alavatsassa mukaan lukien), oksentelu, ummetus;
laboratorio- ja instrumentaalitiedot: hyvin usein - alaniiniaminotransferaasin ja aspartaattiaminotransferaasin aktiivisuuden lisääntyminen (mukaan lukien maksan toimintakokeiden kasvu, maksaentsyymien aktiivisuuden lisääntyminen, veren transaminaasien aktiivisuuden lisääntyminen, muutokset maksan toimintakokeissa); usein - ejektiofraktion lasku, alkalisen fosfataasin aktiivisuuden lisääntyminen;
yleiset häiriöt: hyvin usein - vilunväristykset, flunssankaltaiset sairaudet, kuume (mukaan lukien hyperpyrexia), perifeerinen turvotus (myös turvotus), lisääntynyt väsymys (mukaan lukien huono terveys ja voimattomuus).

Pitkälle edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoito trametinibilla yhdessä dabrafenibin kanssa

Useimmiten (> 20%: lla potilaista), kun Mekinistiä käytettiin yhdessä dabrafenibin kanssa yleisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa, havaittiin oksentelun, ripulin, perifeerisen turvotuksen, kuumeen, pahoinvoinnin, huonon ruokahalun, kuivan ihon, yskän, vilunväristykset, voimattomuus, lisääntynyt väsymys, hengenahdistus, ihottuma.

Mahdolliset rikkomukset:

pahanlaatuiset, hyvänlaatuiset ja määrittelemättömät kasvaimet (mukaan lukien polyypit ja kystat): usein - SCRC;
ruoansulatuskanava: hyvin usein - oksentelu, pahoinvointi, ruokahaluttomuus, ripuli, ummetus; usein - akuutti haimatulehdus;
tuki- ja sidekudos: hyvin usein - nivelkipu, lihaskouristukset, lihaskipu;
näön elin: usein - verkkokalvon irtoaminen / verkkokalvon pigmenttiepiteeli;
veri ja imukudos: hyvin usein - neutropenia (mukaan lukien neutropenia ja neutrofiilien määrän väheneminen, mikä luokitellaan neutropeniaksi); usein - leukopenia;
munuaiset ja virtsateet: usein - tubulointerstitiaalinen nefriitti, munuaisten vajaatoiminta;
hermosto: hyvin usein - huimaus, päänsärky;
sydän: usein - ejektiofraktion lasku;
alukset: hyvin usein - valtimon hypotensio, verenvuoto; usein - valtimon hypertensio, keuhkoembolia;
iho ja ihonalainen kudos: hyvin usein - kuiva iho, punoitus, kutina (mukaan lukien kutina, silmien kutina, yleistynyt kutina), ihottuma (mukaan lukien ihottuma, yleistynyt, papulaarinen, makulopapulaarinen, makulaarinen, pustulaarinen ihottuma), hyperkeratoosi (mukaan lukien aktiininen hyperkeratoosi) hyperkeratoosi, follikulaarinen ja seborrheinen);
aineenvaihdunta ja ravitsemus: hyvin usein - hyponatremia; usein - kuivuminen;
laboratorio- ja instrumentaalitiedot: alkalisen fosfataasin, aspartaattiaminotransferaasin ja alaniiniaminotransferaasin aktiivisuuden lisääntyminen;
yleiset häiriöt: hyvin usein - voimattomuus (mukaan lukien hyvinvoinnin heikkeneminen ja lisääntynyt uupumus), kuume, vilunväristykset, turvotus (mukaan lukien perifeerinen turvotus ja yleistynyt turvotus)

Yliannostus

Kliinisiä tutkimuksia suoritettaessa tapauksia, joissa Mekinistiä käytettiin yli 4 mg: n annoksena kerran päivässä, ei ole rekisteröity. Tutkimuksissa on tutkittu suun kautta annettavaa 4 mg trametinibia kerran päivässä ja kyllästysannosta 10 mg kerran päivässä kahden peräkkäisen päivän ajan.

Trametetinibin yliannostukselle ei ole erityistä hoitoa. Hoidon tulee olla kansallisen myrkytyskeskuksen suositusten tai kliinisten oireiden mukaista. Tarvittaessa tukihoito suoritetaan kunnossa.

Trametinibi sitoutuu voimakkaasti veriplasman proteiineihin, joten hemodialyysi ei lisää sen erittymistä.

erityisohjeet

Mekinist-valmisteen tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla ei ole BRAF V600 -mutaatiota, ei ole tutkittu.

Kliinisissä tutkimuksissa LVEF pieneni. Mediaani aika vasemman kammion toimintahäiriön, pienentyneen LVEF: n tai sydämen vajaatoiminnan alkamiseen potilailla, joita hoidetaan Mekinistillä sekä monoterapiana että yhdessä dabrafenibin kanssa, on 2–5 kuukautta. Vasemman kammion vajaatoiminnan heikentyessä esiintyvien sairauksien taustalla Mekinistiä tulee määrätä varoen. Kaikkien potilaiden LVEF on arvioitava ennen hoidon aloittamista ja myös säännöllisesti 8 viikon ajan hoidon aloittamisesta ja sitten kliinisten indikaatioiden mukaan koko huumeiden käytön ajan.

Mekinist-valmistetta (yhdistelmähoito tai monoterapia) käytettäessä on raportoitu vakavia tapauksia hemorragisten ilmiöiden kehittymisestä. On raportoitu tapauksia kuolemaan johtaneesta kallonsisäisestä verenvuodosta leikkaamattoman tai metastaattisen melanooman ja pitkälle edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidon aikana. Kuolemaan johtavaa verenvuotoa ei raportoitu kliinisessä tutkimuksessa melanooman adjuvanttihoidossa. Jos verenvuodon merkkejä ilmenee, potilaan tulee ottaa välittömästi yhteys lääkäriin.

Hoitojakson aikana havaittiin verenpaineen kohoamisia jo olemassa olevan valtimoverenpainetaudin kanssa tai ilman sitä. Verenpaine on mitattava ennen kurssin alkua ja edelleen hoidon aikana; tarvittaessa verenpainetta on seurattava tavanomaisella hoidolla.

Potilaat, joille kehittyi keuhkokuume tai IBD Mekinist-hoidon aikana, vaativat sairaalahoitoa. Mediaaniaika näiden häiriöiden ensimmäisiin oireisiin on 60–172 päivää, keskimäärin 160 päivää. Jos epäillään keuhkokuumeen tai IBD: n kehittymistä, Mekinist peruutetaan, kunnes diagnoosi on selvitetty. Tämä koskee potilaita, joilla on uusia tai eteneviä oireita, kuten hengenahdistus, yskä, hypoksia, infiltraatit ja pleuraefuusio. Jos diagnoosi on vahvistettu, lääke lopetetaan.

Rabdomyolyysin kehittymisestä on tietoa, vaikka jotkut potilaat voisivat jatkaa Mekinist-hoitoa. Vakavammissa tapauksissa oli tarvetta sairaalahoitoon, hoidon keskeyttämiseen tai täydelliseen peruuttamiseen. Kun tämän häiriön oireita ilmenee, on suoritettava asianmukainen tutkimus ja hoito.

Mekinist-hoidon aikana esiintyi näköhäiriöitä, mukaan lukien korioretinopatia, RVO ja OPES. Kliinisissä tutkimuksissa on kirjattu näöntarkkuuden heikkenemistä, näön hämärtymistä ja muita näköjärjestelmän häiriöitä. Lääkkeen käyttöä ei suositella potilaille, joilla on ollut RVO. Ennen Mekinistin käyttöä on suoritettava perusteellinen oftalmologinen tutkimus, jos kliininen tarve on olemassa (myös jos näön heikkenemistä hoidon aikana), se on toistettava. Jos verkkokalvovaurio havaitaan, lääke lopetetaan välittömästi. Verkkokalvon asiantuntijan kuuleminen vaaditaan.

Ihottumaa kliinisissä Mekinist-tutkimuksissa havaittiin noin 60%: lla potilaista, jotka saivat lääkettä monoterapiana, ja 30%: lla potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitoa dabrafenibin kanssa. Useimmiten ihottuma oli vaikeusasteeltaan I tai II, eikä se vaadi annoksen pienentämistä / hoidon keskeyttämistä.

Mekinistiä käytettäessä, myös yhdessä dabrafenibin kanssa, havaittiin DVT: n (syvä laskimotromboosi) ja PE (keuhkoembolia) kehittyminen. Näiden sairauksien ensimmäisten oireiden ilmaantuessa on kiireellistä tarvetta hakea apua lääkäriltä.

Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin maksan häiriöitä. Tältä osin maksan toimintaa on seurattava 6 kuukauden kuluessa 4 viikon välein. Lisävalvonta suoritetaan kliinisten indikaatioiden läsnä ollessa.

Mekinist-hoitoa saavilla potilailla havaittiin kuumeen kehittyminen useammin, kun sitä käytettiin osana yhdistelmähoitoa. Kuume voi ilmetä yhdistettynä vakavaan vapinaan, valtimon hypotensioon ja kuivumiseen, harvinaisissa tapauksissa voi esiintyä akuuttia munuaisten vajaatoimintaa. Vakavien kuumejaksojen aikana ja jälkeen on tarpeen seurata seerumin kreatiniinipitoisuutta veressä ja muita munuaisten toiminnan indikaattoreita. On raportoitu tapauksista, joissa esiintyy vakavaa kuumeista ei-tarttuvaa etiikkaa. Kliinisissä tutkimuksissa nämä tilat on hoidettu onnistuneesti muuttamalla dabrafenibin annosta ja / tai keskeyttämällä hoito ylläpitohoidolla.

Mekinistin käytön aikana, myös yhdessä dabrafenibin kanssa, on raportoitu maha-suolikanavan perforaatioita ja kuolemaan johtaneita koliitteja. Potilailla, joilla on maha-suolikanavan perforaation riskitekijöitä, mukaan lukien raskaana ollut divertikuliitti, metastaaseja ruoansulatuskanavassa sekä yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, joilla on todettu maha-suolikanavan perforaation riski, Mekinist-hoito on suoritetaan varoen. Jos ilmenee paksusuolitulehduksen oireita tai maha-suolikanavan perforaatioita, hakeudu välittömästi lääkäriin.

Vaikutus ajokykyyn ja monimutkaisiin mekanismeihin

Kyky ajaa ajoneuvoja hoidon aikana on arvioitava yksilöllisesti potilaan yleisen tilan ja trametinibin toksisuusprofiilin perusteella.

Käyttö raskauden ja imetyksen aikana

Mekinistiä ei määrätä raskauden / imetyksen aikana.

Eläimillä tehdyissä trametinibitutkimuksissa todettiin aineen lisääntymistoksisuus. Ei ole tietoa hoidosta raskauden aikana ihmisillä. Tratinetinibin käytön yhteydessä eläimillä on havaittu äidin toksisuutta ja toksisuutta kehittyvälle sikiölle. Kun aineen pitoisuus oli 0,3 ja 1,8 kertaa suurempi kuin ihmisillä käytettäessä suositeltua suurinta 2 mg: n päivittäistä annosta, eläinkokeissa todettiin sikiön painon lasku sekä lisääntynyt implantaation jälkeisten menetysten tiheys. Toisen lajin eläimillä tehdyissä tutkimuksissa on todettu alhainen syntymäpaino, implantaation jälkeisten menetysten tiheyden kasvu ja luutumisen vaihteluiden kehittyminen.

Naiselle on kerrottava olemassa olevasta riskistä sikiön kehitykselle.

Trametetinibin erittymisestä äidinmaitoon ei ole näyttöä. Mekinistin vaikutuksesta äidinmaitoa saaviin lapsiin sekä vaikutuksista äidinmaidontuotantoon ei ole tietoa, mutta tätä riskiä ei voida sulkea pois.

Imettävää äitiä tulisi varoittaa vauvalle aiheutuvasta riskistä. Imetyksen hyödyt vauvalle ja hoidon merkitys äidille on arvioitava.

Naisille, joiden lisääntymiskyky on säilynyt, on kerrottava trametinibin haittavaikutuksista kehittyvälle sikiölle, jotka on havaittu eläinkokeissa, ja heidän on käytettävä luotettavia ehkäisymenetelmiä Mekinist-hoidon aikana ja vähintään 4 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen.

Dabrafenibi voi vähentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehokkuutta, mikä on otettava huomioon yhdistelmähoitoa suoritettaessa. On suositeltavaa käyttää vaihtoehtoisia ehkäisymenetelmiä, esimerkiksi estomenetelmiä.

Mekinistin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Eläimillä tehtyjä hedelmällisyystutkimuksia ei tehty, mutta naisten lisääntymisjärjestelmän haittatapahtumien kehitys havaittiin. On pidettävä mielessä, että ihmisten mekinisti voi vaikuttaa haitallisesti hedelmällisyyteen.

Lapsuuden käyttö

Mekinistin turvallisuutta ja tehoa lapsilla ja nuorilla ei ole varmistettu, joten lääkettä ei määrätä alle 18-vuotiaille potilaille.

Munuaisten vajaatoiminta

Mekinist on määrätty varoen potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Maksan toiminnan rikkomuksista

Mekinist on määrätty varoen potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta.

Huumeiden vuorovaikutus

Trametinibin yhteisvaikutusten kehittyminen muiden lääkkeiden kanssa on epätodennäköistä.

Dabrafenibin ja trametinibin samanaikaisen käytön yhteydessä dabrafenibin AUC- _arvo nousee 23 ja C _max 16%. Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan myös trametinibin hyötyosuus pienenee hieman, mikä vastaa sen AUC-arvon pienenemistä 12%.

Nämä muutokset dabrafenibin ja trametinibin farmakokineettisissä prosesseissa eivät ole kliinisesti merkittäviä. Tiedot dabrafenibin vuorovaikutuksesta muiden lääkkeiden kanssa on ilmoitettu sen käyttöohjeissa.

Analogit

Mekinistin analogi on Tafinlar Combo.

Varastointiehdot

Säilytä 2–8 ° C: ssa alkuperäispakkauksessa. Pidä poissa lasten ulottuvilta.

Pullon avaamisen jälkeen lääkettä voidaan säilyttää korkeintaan 30 ° C: n lämpötilassa enintään 30 päivän ajan.

Kestoaika on 2 vuotta.

Apteekeista luovuttamisen ehdot

Annetaan reseptillä.

Arvostelut Mekinististä

Useimmiten arvioita Mekinististä löytyy syöpäpotilaiden viestintäfoorumeista. Potilaat huomauttavat, että lääke on tehokas BRAF V600 -geenin mutaatioita vastaan. Useimmissa tapauksissa keskustellaan mahdollisuudesta saada lääke liittovaltion etuuksien alaisena, koska sen kustannukset ovat niin korkeat, että se tekee Mekinististä käytännössä mahdotonta päästä monille potilaille.

Siedettävyys ja terapeuttinen vaikutus riippuvat useista tekijöistä, joten niillä on laaja yksilöllinen vaihtelu.