Aprotiniini - Käyttöohjeet, Lääkkeiden Hinta, Toiminta, Arvostelut

2024 Kirjoittaja: Rachel Wainwright | [email protected]. Viimeksi muokattu: 2023-12-15 07:39

Aprotiniini

Aprotiniini: käyttöohjeet ja arvostelut

1. 1. Vapauta muoto ja koostumus
2. 2. Farmakologiset ominaisuudet
3. 3. Käyttöaiheet
4. 4. Vasta-aiheet
5. 5. Levitysmenetelmä ja annostus
6. 6. Haittavaikutukset
7. 7. Yliannostus
8. 8. Erityiset ohjeet
9. 9. Käyttö raskauden ja imetyksen aikana
10. 10. Käytä lapsuudessa
11. 11. Jos munuaisten toiminta on heikentynyt
12. 12. Maksan toiminnan rikkomuksista
13. 13. Käyttö vanhuksilla
14. 14. Huumeiden vuorovaikutus
15. 15. Analogit
16. 16. Varastointiehdot
17. 17. Apteekeista luovuttamisen ehdot
18. 18. Arvostelut
19. 19. Hinta apteekeissa

Latinankielinen nimi: Aprotinin

ATX-koodi: B02AB01

Vaikuttava aine: aprotiniini (aprotiniini)

Valmistaja: Yritys "FERMENT" LLC (Venäjä); Obninsk Chemical-Pharmaceutical Company CJSC (Venäjä)

Kuvaus ja valokuvapäivitys: 28.5.2020

Aprotiniini on hemostaattinen aine polyvalenttien plasman proteinaasin estäjien ryhmästä, jolla on antifibrinolyyttisiä ominaisuuksia.

Vapauta muoto ja koostumus

Aprotiniinin annosmuodot:

• lyofilisaatti liuoksen valmistamiseksi laskimonsisäistä (iv) antamista varten: lyofilisoitu valkoinen tai melkein valkoinen jauhe, liuottimella (väritön, läpinäkyvä neste) tai ilman [lyofilisaatti - 10000 antitrypsiiniyksikköä (ATpE) värittömässä lasipullossa, suljettu tulpalla, alumiinikorkilla ja polyeteenikannella; liuotin (natriumkloridiliuos 0,9%) - 2 ml kukin värittömässä lasiampullissa; pahvilaatikossa 1, 2, 3 tai 5 pulloa; läpipainoliuskassa 5 injektiopulloa, joissa on kylmäkuivattua ainetta, ja vastaava määrä ampulleja liuottimella, pahvilaatikossa 1, 2, 3 tai 5 pakkausta; läpipainoliuskassa 5 injektiopulloa kylmäkuivatulla ja 5 ampullia liuottimella, pahvipaketissa 1, 2, 3 tai 5 pakkausta, joissa on vastaavasti 1, 2, 3 ja 5 ampullia sisältävää tai ilman ampullia];
• liuos laskimonsisäiseen antoon: kirkas neste, vaaleankeltaisella tai ruskehtavankeltaisella sävyllä (10 ml kukin värittömässä lasiampullissa, jossa on katkaisupiste tai murtumisrengas; läpipainopakkauksessa 5 ampullia, pahvilaatikossa 1, 2 tai 5 pakkausta) …

Jokainen pakkaus sisältää myös ohjeet Aprotininin käytöstä.

Lyofilisaatin koostumus 1 pullolle:

• vaikuttava aine: aprotiniini - 10000 ATre *;
• lisäkomponentit: suolahappo 1% qs (pH: n muodostamiseksi), mannitoli.

Liuottimen koostumus: natriumkloridi 0,9%, injektionesteisiin käytettävä vesi.

Koostumus 1 ml liuosta:

• vaikuttava aine: aprotiniini - 10000 kallikreiinia inaktivoivaa yksikköä (KIE);
• lisäkomponentit: bentsyylialkoholi, natriumkloridi, injektionesteisiin käytettävä vesi.

* 10000 ATre vastaa 13 300 KIE: tä.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Aprotiniini kuuluu laajakirjoisiin proteolyyttisten entsyymien estäjiin, sillä on hemostaattinen ja antifibrinolyyttinen teho. Se osallistuu reversiibelien stereometristen kompleksien, entsyymi-inhibiittoreiden, muodostumiseen ja siten heikentää kudoksen ja plasman kallikreiinin, plasmiinin ja trypsiinin aktiivisuutta, mikä johtaa fibrinolyysin ja trombiinisynteesin tukahduttamiseen, mikä tarjoaa hemostaattisen vaikutuksen koagulopatioiden taustalla. Aktiivinen ainesosa estää hyytymisen aktivaation kontaktivaiheen, joka aloittaa hemokoagulaation ja aktivoi samanaikaisesti fibrinolyysin. Jos käytetään sydän-keuhkokonetta (AIC), veren kontakti ulkomaisten pintojen kanssa, koagulaation kontaktivaiheen aktivointi kirjataan usein.

Aprotiniini heikentää systeemistä tulehdusvastetta, joka tapahtuu kirurgisten toimenpiteiden aikana AIC: n avulla ja johtaa fibrinolyysin, hemostaattisen järjestelmän, humoraalisten ja solureaktioiden aktivoitumiseen.

Kinin-kallikreiinijärjestelmän tukkeutumisen vuoksi Aprotininia voidaan käyttää erilaisten sokkien ehkäisyyn ja hoitoon sekä angioedeemaan. Aine estää tulehduksellisten sytokiinien vapautumisen ja vähentää glykoproteiinien (GP) Ib, IIb, IIIa menetystä verihiutaleilla ja estää anti-inflammatorisen tarttuvan HP: n ilmentymisen granulosyyttien (IIb) avulla.

Lääkkeen käyttö kirurgisten toimenpiteiden aikana ja AIK: n käyttö voi vähentää veren menetystä ja verensiirron tarvetta.

Saatavilla olevat tiedot lääkkeen tehosta akuutissa / kroonisessa haimatulehduksessa ovat melko ristiriitaisia; joissakin tutkimuksissa sen terapeuttista vaikutusta haimatulehduksessa ei ole varmistettu.

Lääkkeen aktiivisuus ilmaistaan KIE: ssä, ATpE: ssä sekä trypsiiniä inaktivoivissa yksiköissä Euroopan farmakopeassa (Ph. Eur. U); 1 ATRE = 1,33 KIE, 1 Ph. Eur. U = 1800 KIE.

Farmakokinetiikka

Verrattaessa aprotiniinin farmakokineettisiä ominaisuuksia terveillä vapaaehtoisilla, potilailla, joilla on sydänpatologia AIK: n käyttöolosuhteissa tai kohdunpoistoleikkausten aikana, varmistettiin lääkkeen lineaarinen farmakokinetiikka, jos potilaalle annettiin 0,5 - 2 miljoonaa CIU-annosta.

Laskimonsisäisen antamisen jälkeen vaikuttava aine jakautuu voimakkaasti solunulkoiseen tilaan (jakautumisen tasapainotilavuus on noin 20 litraa), kerääntyy lyhyeksi ajaksi munuaisiin ja vähemmässä määrin rustokudokseen. Nopea jakelu aprotiniinin on syy merkittävä ensimmäinen lasku sen pitoisuus plasmassa ja lyhyt alustava puoli-elämän (T _1/2) on 0,3-0,7 tuntia. Lopullinen T _1/2 voi vaihdella 5-10 tuntia.

Aprotiniinin keskimääräinen tasapainopitoisuus plasmassa on 175-281 KIE / ml, kun sitä käytetään leikkauksen aikana seuraavassa tilassa: latausannos IV - 2 miljoonaa KIE, ensisijainen laskimonsisäinen infuusio - tilavuus 2 miljoonaa KIE, jatkuva infuusio - kukin tunnin ajan koko leikkauksen ajan annoksella 0,5 miljoonaa KIU. Jos tässä tapauksessa käytetään puoliannoksia, plasman keskimääräiset tasapainopitoisuudet ovat 110-164 CIE / ml.

Lääke ei käytännössä kulje istukan läpi eikä pääse aivo-selkäydinnesteeseen.

Vaikuttava aine metaboloituu lysosomaalisten entsyymien kautta munuaisissa muodostamalla inaktiivisia johdannaisia - lyhyitä peptidiketjuja ja aminohappoja. 25–40% erittyy virtsaan 48 tunnin ajan inaktiivisina metaboliitteina. Aktiivista aprotiniinia esiintyy virtsassa pieninä määrinä - alle 5% saadusta annoksesta.

Käyttöaiheet

Aprotiniinin vaikutusta käytetään seuraavien patologioiden hoidossa:

• intraoperatiivinen verenhukka ja verensiirron määrän väheneminen sepelvaltimon ohitussiirron (CABG) aikana AIC: n avulla - ennaltaehkäisyyn;
• verenvuoto, joka johtuu hemostaasin hyperfibrinolyyttisistä häiriöistä, mukaan lukien traumaperäinen ja postoperatiivinen, ennen synnytystä, sen jälkeen ja sen aikana; trombolyyttisen hoidon verenvuotokomplikaatiot.

Vasta-aiheet

Absoluuttinen:

• hypokoagulaatio levinneen suonensisäisen hyytymisoireyhtymän (DIC-oireyhtymä) taustalla;
• ikä enintään 18 vuotta;
• I ja III raskauskolmannekset;
• yliherkkyys aprotiniinille (mukaan lukien vasta-aineet karjan proteiineille - IgG) ja muille lisäkomponenteille.

Suhteellinen (käytä lääkettä erittäin varoen):

• aprotiniinin käyttö viimeisten 12 kuukauden aikana;
• historiaa yliherkkyysreaktioista (mukaan lukien naudan proteiinit);
• yhdistetyt CABG-leikkaukset ja muut sydänleikkaukset (riski-hyötysuhdetta ei ole vahvistettu);
• kirurgiset toimenpiteet verenkierron pysäyttämisen, syvän hypotermian taustalla;
• keskitetysti vaikuttavien lihasrelaksanttien käyttö 2-3 päivän ajan ennen aprotiniinin odotettua antoa (pienten ääreisverisuonten tromboosin uhka).

Aprotiniini, käyttöohjeet: menetelmä ja annostus

Lyofilisaatista ja valmiista liuoksesta saatu aprotiniini injektoidaan laskimoon hitaasti, virtana tai tippana.

15 minuuttia ennen lääkkeen käyttöä allergisten reaktioiden esiintymisen estämiseksi voidaan käyttää H ₁ -histamiinireseptorien salpaajia. Kaikissa olosuhteissa on varmistettava mahdollisuus toteuttaa kiireellisiä vakiotoimenpiteitä allergisen / anafylaktisen reaktion hoitamiseksi.

Ennen lääkkeen määräämistä jokaiselle potilaalle on suositeltavaa testata vasta-aineiden (IgG) läsnäolo. Määrätty annos tulisi antaa vain ilman allergista reaktiota.

Liuoksen valmistamiseksi lyofilisaatista 1 injektiopullon sisältämä lääke on laimennettava 9% natriumkloridiliuoksella (mukana toimitetulla liuottimella) 2 ml: n annoksena. Jos valmiissa tai saadussa liuoksessa on liukenemattomia hiukkasia tai se on visuaalisesti läpinäkymätöntä, lääkettä ei voida käyttää. Seuraavilla injektioilla on kiellettyä pistää käyttämättömän liuoksen jäännöksiä - ne on hävitettävä.

Kylmäkuivatusta saatu lopullinen liuos on ruiskutettava laskimoon hitaasti, nopeudella 2-3 ml / min. Suurin nopeus ei saisi ylittää 5-10 ml / min. Liuoksen antamisen aikana potilaan on oltava vaakasuorassa asennossa - makaa selällään. Aprotiniini tulisi infusoida päälaskien kautta, eikä sitä tulisi käyttää muiden lääkkeiden samanaikaiseen antamiseen.

Lääkettä on suositeltavaa käyttää aloitusannoksena 751 880-1 503760 ATpE (1-2 miljoonaa CIU), ruiskuttamalla laskimoon hitaasti 15-20 minuutin kuluttua anestesian aloittamisesta ja ennen sternotomiaa. Seuraava samanlainen annos (751880-1 503760 ATpE) on lisättävä sydämen keuhkojen AIC: n primaaritilavuuteen.

Riittävän laimennuksen saavuttamiseksi ja sen vuorovaikutuksen estämiseksi hepariinin kanssa liuos on lisättävä primääritilavuuteen kierrätysjakson aikana. Bolusinjektion päättymisen jälkeen ja toimenpiteen loppuun saakka tulisi muodostaa jatkuva infuusio nopeudella 187 970–375 940 ATre (250–500 tuhatta KIU) tunnissa. Lääkkeen kurssiannos ei saa ylittää 5263158 ATre (7 miljoonaa CIU).

Hemostaasihäiriöiden taustalla ennen synnytystä, synnytyksen aikana ja synnytyksen jälkeisenä aikana liuos suositellaan annettavaksi alkuannoksena 931 tuhatta KIE ja sitten - joka tunti ennen verenvuodon lopettamista 186,2 tuhannella KIE: llä.

Sivuvaikutukset

Aprotiniinin käyttö voi aiheuttaa seuraavia haittavaikutuksia järjestelmille ja elimille:

• immuunijärjestelmä: harvoin - allergiset, anafylaktoidiset ja anafylaktiset reaktiot; erittäin harvoin - anafylaktinen sokki, joka on potentiaalinen vaara elämälle;
• veri ja imukudos: erittäin harvinainen - koagulopatia, levinnyt suonensisäinen hyytymisoireyhtymä;
• munuaiset ja virtsateet: harvoin - munuaisten vajaatoiminta, mukaan lukien oliguria, tubulaarinen nekroosi, akuutti munuaisten vajaatoiminta;
• sydän- ja verisuonijärjestelmä: harvoin - tromboosi, perikardiaalinen effuusio, sepelvaltimoiden tromboosi / tukos, sydänlihasiskemia, sydäninfarkti; harvoin - valtimoiden tromboosi (keuhkojen, munuaisten, aivojen vajaatoiminnan mahdollinen ilmentymä); erittäin harvinainen - keuhkoembolia;
• muut (lyofilisaatille): harvoin - merkittävä hikoilu, lihaskipu, bronkospasmi, seerumin kreatiniinipitoisuuden nousu;
• yleiset häiriöt ja paikalliset reaktiot: erittäin harvoin - tromboflebiitti, reaktiot injektio- / infuusiokohdassa.

Henkilöille, joille määrätään Aprotinin ensimmäistä kertaa, allergisten / anafylaktisten reaktioiden esiintyminen on epätodennäköistä. Lääkkeen toistuvan käytön yhteydessä, etenkin kun sitä annetaan seuraavan 6 kuukauden aikana, immuunijärjestelmän haittatapahtumien ilmaantuvuus voi nousta jopa 5%. Kun lääke on määrätty 6 kuukauden kuluttua ensimmäisestä antamisesta, näiden haittavaikutusten todennäköisyys on 0,9%. Jos Aprotininia on käytetty yli 2 kertaa 6 kuukauden aikana, vakavien allergisten / anafylaktisten reaktioiden riski kasvaa.

Jos aineen toistuvassa käytössä ei havaittu allergisten reaktioiden oireita, liuoksen myöhemmän antamisen tapauksessa on edelleen olemassa vakavien allergisten reaktioiden tai anafylaktisen sokin (myös kuolemaan johtavan) uhka. Anafylaktisen sokin kehittymisestä on raportoitu toistuvan lääkkeen antamisen jälkeen yli 12 kuukauden kuluttua ensimmäisestä käytöstä. Allergisten / anafylaktisten reaktioiden oireita voivat olla seuraavat häiriöt: ihottuma, kutina, nokkosihottuma, pahoinvointi, hypotensio, astma, bronkospasmi, tuntemattomalla taajuudella - psykoottiset reaktiot, sekavuus, hallusinaatiot.

Jos yliherkkyysreaktioita esiintyy lääkkeen käytön aikana, liuoksen antaminen on lopetettava välittömästi ja suoritettava asianmukainen hoito.

Yliannostus

Aprotiniinin yliannostustapauksia ei ole vielä kirjattu.

Lääkkeen spesifistä vastalääkettä ei tällä hetkellä tunneta.

erityisohjeet

Aprotiniini ei ole hepariinin korvike.

Lääke voi aiheuttaa munuaisten toimintahäiriön, varsinkin jos tällaisia patologioita on aiemmin todettu. Aprotiniinin samanaikainen käyttö mahdollisesti munuaistoksisten aineiden (mukaan lukien aminoglykosidit) kanssa lisää näiden haittavaikutusten riskiä.

Hoito hyperfibrinolyysille ja levitetylle suonensisäiselle hyytymiselle on sallittua vasta lopetettuaan kaikki jälkimmäiset ilmenemismuodot vain hepariinin ennaltaehkäisevän käytön taustalla.

Allergisten / anafylaktisten reaktioiden riskin vuoksi hyöty-riskisuhde on arvioitava perusteellisesti ennen liuoksen antamista (varsinkin kun sitä käytetään uudelleen). 10 minuuttia ennen lääkkeen pääannoksen käyttöä on annettava 10 000 KIE: n koeannos. Vaikka haittavaikutuksia ei ole kirjattu tämän testin jälkeen, ne voivat kuitenkin ilmetä käytettäessä terapeuttista annosta. Yliherkkyysreaktioiden kehittyessä aprotiniinin anto on lopetettava välittömästi ja toteutettava tavanomaiset kiireelliset toimenpiteet, mukaan lukien plasman korvikkeiden, prednisolonin annos 250–1000 mg ja adrenaliinin annos 0,05–0,1 mg laskimoon.

Ennen hoitoa sinun on suoritettava testi Aprotinin (IgG) -vasta-aineiden havaitsemiseksi. Koska potilailla, joilla on tämän luokan vasta-aineita, on lisääntynyt allergisten reaktioiden riski, kun ne havaitaan, lääkkeen antaminen on vasta-aiheista. Jos testi ei ole mahdollinen eikä muiden aprotiniinilääkkeiden käytön todennäköisyyttä ole suljettu pois viimeisten 12 kuukauden aikana, myös liuoksen antaminen on vasta-aiheista.

Rintakehän aortan kirurgisen toimenpiteen aikana AIC: n ja syvän kylmän kardioplegian avulla on tarpeen suorittaa lääkehoitoa äärimmäisen varovasti hepariinin riittävän käytön taustalla. Koska aktivoidun hyytymisajan määrittäminen ei ole standardoitu testi veren hyytymiskyvyn määrittämiseksi, aprotiniinin käyttö voi vaikuttaa tämän analyysin eri menetelmiin. Koe hyytymisasteen (AST) mittaamiseksi zeoliitilla aprotiniinin läsnä ollessa kasvaa enemmän kuin AST-testi kaoliinilla. Protokollien erojen vuoksi on suositeltavaa ottaa AST-testin vähimmäisarvot - 750 sekuntia ja AST-testi kaoliinilla - 480 sekuntia, jos lääkettä on saatavilla.

Hepariinin vakioannos ei saa olla pienempi kuin 350 kansainvälistä yksikköä painokiloa kohti (IU / kg) ennen sydämen kanavointia ja lisättynä AIC: n primaarimäärään. Hepariinin lisäannos määritetään ottaen huomioon ruumiinpaino ja kehonulkoisen verenkierron kesto. Koska aprotiniinilla ei ole vaikutusta protamiinitiitterimenetelmään, hepariinin lisäannokset määritetään tällä menetelmällä lasketun pitoisuuden mukaisesti. Ohitusleikkauksen aikana hepariinipitoisuuden ei tulisi olla alle 2,7 toimintayksikköä (U) / ml (0,2 mg / kg) eikä laskea alle aprotiniinin käyttöä varten määritetyn tason. Jälkimmäistä käytettäessä hepariinin neutralointi protamiinilla vaaditaan vasta kehon ulkopuolisen verenkierron keskeytymisen jälkeen,perustuu kiinteään tilavuuteen injektoitua hepariinia tai protamiinitiitterimenetelmän valvonnassa.

Liuos sisältää bentsyylialkoholia, jonka päivittäinen annos ei saisi ylittää 90 mg / kg.

Vaikutus ajokykyyn ja monimutkaisiin mekanismeihin

Aprotininin käyttöönoton jälkeen on oltava varovainen ajaessaan ajoneuvoja ja työskennellessään monimutkaisilla mekanismeilla hermoston sivuvaikutusten (mukaan lukien sekavuus) mahdollisen esiintymisen vuoksi.

Käyttö raskauden ja imetyksen aikana

Aprotinin-hoito raskauden ensimmäisen ja kolmannen kolmanneksen aikana on vasta-aiheista. Toisella kolmanneksella aineen käyttö on sallittua vain, jos odotettu hyöty äidille ylittää merkittävästi sikiölle mahdollisesti aiheutuvan uhan. Hyöty-riskisuhdetta arvioitaessa on otettava huomioon hoidon aikana mahdollisesti ilmenneiden haittavaikutusten kielteinen vaikutus sikiöön (mukaan lukien anafylaktiset reaktiot ja sydämenpysähdys) sekä toimenpiteet näiden vaikutusten poistamiseksi.

Lääkkeen käyttöä imetyksen aikana ei ole tutkittu. Aine ei imeydy maha-suolikanavasta (GIT), ja sen seurauksena, kun Aprotinin erittyy äidinmaitoon, sitä pidetään mahdollisesti turvallisena lapselle.

Lääkkeen vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole tutkittu.

Lapsuuden käyttö

Lääkettä ei ole määrätty alle 18-vuotiaille, koska Aprotininin turvallisuudesta ja tehosta tässä ikäryhmässä ei ole tietoa.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä Aprotinin-valmisteen farmakokinetiikan muutoksia ei havaittu, joten annosohjelmaa ei tarvitse muuttaa.

Potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, lääkkeen farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu.

Maksan toiminnan rikkomuksista

Ei ole tietoja, joiden perusteella annosohjelmaa on muutettava maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Käyttö vanhuksille

Iäkkäät potilaat eivät saa muuttaa Aprotinin-lääkkeen annosteluohjelmaa.

Huumeiden vuorovaikutus

Valmisteen todettiin olevan yhteensopiva HES (hydroksietyloitu tärkkelys) -liuoksen, 20-prosenttisen glukoosiliuoksen, Ringerin laktaattiliuoksen kanssa. Älä sekoita lääkettä muihin lääkeliuoksiin.

Aprotiniini estää annoksesta riippuen urokinaasin ja streptokinaasin aktiivisuutta.

Sinun ei pitäisi yhdistää lääkettä muiden lääkkeiden kanssa, etenkin beetalaktaamiantibioottien, lisämunuaisen kuorihormonien, hepariinin kanssa.

Aprotiniini voi estää epäspesifisen seerumin koliiniesteraasin aktiivisuutta.

Jos aprotiniinia käytetään yhdessä suksametoniumkloridin kanssa, apnea-ajan pidentymisen riski kasvaa.

Analogit

Aprotiniinin analogit ovat Aprotex, Ingitril, Trasilol, Kontrikal, Vero-Narkap, Gordox.

Varastointiehdot

Säilytä lasten ulottumattomissa, valolta suojattuna, enintään 25 ° C lämpötilassa, jäätymättä.

Lääkkeen säilyvyysaika on 3 vuotta, liuotin on 5 vuotta.

Apteekeista luovuttamisen ehdot

Annetaan reseptillä.

Arvostelut Aprotininista

Erikoistuneista sivustoista löydettyjen erittäin harvinaisten Aprotinin-arvostelujen mukaan lääke on osoittautunut hyvin verenvuodon hoidossa, mukaan lukien leikkauksen jälkeiset ja traumaperäiset sekä eri alkuperää olevat sokit.

Haittatapahtumien kehittymisestä ei ole valituksia.

Aprotiniinin hinta apteekeissa

Aprotiniinin luotettavaa hintaa ei tunneta, koska lääkettä ei tällä hetkellä ole saatavana apteekkiketjussa.

Analogin, lääkkeen Aprotex, lyofilisaatin muodossa laskimoon annettavan liuoksen (100 000 ATRE) valmistamiseksi, hinta voi olla 700 ruplaa. 10 pullolle.

Maria Kulkes Lääketieteellinen toimittaja Tietoja kirjoittajasta

Koulutus: Ensimmäinen Moskovan valtion lääketieteellinen yliopisto nimetty I. M. Sechenov, erikoislääke "Yleislääketiede".

Tiedot lääkkeestä ovat yleisiä, tarjotaan vain tiedotustarkoituksiin, eivätkä ne korvaa virallisia ohjeita. Itsehoito on vaarallista terveydelle!